[发明专利]靶向胰高血糖素样肽-1受体的exendin-4放射性探针及其制备方法

说明书

本发明涉及一种靶向胰高血糖素样肽‑1受体的exendin‑4放射性探针及其制备方法，属于放射性药物化学领域；本发明的放射性探针的结构式如下。本发明的放射性探针的标记时间为8min，标记产率99％，radio‑HPLC测定产品放化纯99％，产物表现出对胰高血糖素样肽‑1受体的高亲和力和高特异性，同时具有较好的体内生物代谢性质，是较有潜力的胰高血糖素样肽‑1受体PET显像剂。

技术领域

本发明涉及一种靶向胰高血糖素样肽-1受体的exendin-4放射性探针及其制备方法，属于放射性药物化学技术领域。

背景技术

近年来，我国糖尿病患病率呈快速增长趋势。《中国2型糖尿病防治指南》(2020版)显示，我国糖尿病患病率在逐渐增加：2010年为9.1％，2013年为10.4％，2017年为11.2％。目前，中国的糖尿病患者人数已达1.164亿，占世界患者总人数的四分之一，高居全球首位(International Diabetes Atlas,2019)。糖尿病已成为继高血压之后的第二大慢性疾病，其合并症已给我国民众带来了严重的疾病负担和社会负担。早发现、早治疗是治疗糖尿病的最佳策略，能够极大提高患者的生存质量。

糖尿病是一类以高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌不足导致的血糖水平失调引起。胰岛素由位于胰腺内分泌部的胰岛β细胞产生。研究表明，I型糖尿病(T1D)和II型糖尿病(T2D)均以β细胞质量的相对减少为主要特征，且该病理变化在患者出现明显症状之前就已发生。因此，监测β细胞质量是对糖尿病进行早期诊断的关键，可有效地在早期发现糖尿病的发生，从而尽早对症下药，并对疾病的进展进行监测。由于β细胞总质量仅占胰腺总质量的2％且分散在整个胰腺中，因此，监测β细胞质量存在巨大的困难。

目前，公认的监测β细胞质量的金标准方法是胰腺活体组织检查法，但该侵入性方法对患者伤害大，且无法在早期(症状出现之前)评估β细胞质量。其它可用的方法也仅是对β细胞质量的间接反映，无法准确地评估β细胞质量的变化。

胰岛素瘤是一种由胰岛β细胞过度增殖引起的神经内分泌肿瘤，在大多数情况下(90％)为良性。但由于肿瘤不受控地分泌大量胰岛素而引起的症状可能很严重，不仅会影响患者的生活质量，甚至威胁患者生命。由于肿瘤体积小(1厘米)，传统的成像技术如腹部超声、计算机断层扫描等很难定位病变。

核医学成像技术为体内β细胞质量的定量监测和胰岛素瘤诊断有效方法的寻求指明了方向。正电子发射断层成像(Positron emission tomography，PET)是在活体内实现从分子水平探索病理变化的无创影像技术，作为功能显像，PET具有高灵敏度、高分辨率的特点。推动PET发展的关键技术之一是“特异性PET分子探针”，但目前报道的用于β细胞质量监测和胰岛素瘤显像的放射性PET放射性探针均因存在特异性低、肾摄取高等问题而未取得成功。

胰高血糖素样肽-1受体是特征最清楚的胰岛G蛋白偶联受体，在胰岛β细胞中特异性表达，几种稳定肠降血糖素水平的胰高血糖素样肽-1受体激动剂已广泛用于T2D的治疗(如2019年美国FDA批准的首个口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂降糖药Semaglutide)，因此靶向胰高血糖素样肽-1受体的放射性分子探针研究是目前研究者最关心的方向。

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)虽是胰高血糖素样肽-1受体的天然配体，但其在人体内易被二肽基肽酶4迅速降解而具有较短的血浆半衰期，因此不适合用作探针。艾塞那肽(Exenatide)是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，已于2005年获得美国FDA批准用于治疗T2D；其天然存在形式exendin-4是有效的胰高血糖素样肽-1受体激动剂，在人体内不易被降解，因此成为研究最为广泛的β细胞放射性探针靶向基团。