[发明专利]一水头孢曲松钠化合物及其晶型、制备方法和制剂

说明书

本发明涉及药学领域，具体涉及一水头孢曲松钠化合物及其晶型、制备方法和制剂。本发明提供一水头孢曲松钠化合物及其晶型，所述晶型以2θ衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在5.7°，7.5°，8.3°，11.4°，13.9°，17.2°，20.3°，20.8°，23.0°，23.5°，26.7°处显示有特征衍射峰，其中所述2θ衍射角的误差为±0.2°。本发明所提供的一个结晶水的头孢曲松钠化合物，纯度高，聚合物含量低，稳定性好；而且，虽然本发明的一水头孢曲松钠化合物结晶水含量低，但是在高湿度环境下却带来了更小的吸湿性，同是本发明提供的一水头孢曲松钠化合物具有较好的加工和粉状性能，尤其适用于制备无菌粉针剂。

技术领域

本发明涉及药学领域，具体涉及一水头孢曲松钠化合物及其晶型、制备方法和制剂。

背景技术

头孢曲松钠化学名为(6R，7R)-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亚氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐三倍半水合物。为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，有引湿性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

中国药典2020版对头孢曲松钠的杂质和聚合物有严格的限定，要求头孢曲松钠中最大单杂不得高于0.5％，总杂质不得高于2.0％，头孢曲松聚合物不得高于0.5％。现有技术得到的头孢曲松钠产品质量水平基本以满足药典标准为目标，或是只有某一项指标明显高于药典标准，未能达到多个关键质量指标均高于药典标准的水平。从不合格的头孢曲松样品项目来看，澄清度不合格占不合格样品的70％以上，这与我们的结晶纯化技术提出了更高的要求。另外随着注射剂一致性评价的研究深入，原料药粒径、流动性等影响分装准确性的因素越来越收到重视。

头孢曲松钠可以不同的结晶形式和水分子形成不同含水量的水合物，如中国专利申请CN 101747347 A公开了一种低结晶水头孢曲松钠晶体，所述低结晶水头孢曲松钠晶体含有的水分子个数为1.5-2.5；中国专利申请CN 106317078 A公开了一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂，所述头孢曲松钠结构是分子中含5个水分子，晶系为单斜晶系，空间群为P21/c；中国专利申请CN 109096307 A公开了一种一种3³/₄水头孢曲松钠化合物及其制法，每摩尔头孢曲松钠含3³/₄摩尔水；中国专利申请CN 109134503 A公开了一种四水头孢曲松钠化合物及其制法，每摩尔头孢曲松钠含四摩尔水。

虽然现有对头孢曲松钠水合物已有多篇报道，但是发展更加稳定、更适合工业生产以及更适宜制备剂型的头孢曲松钠化合物对医药工业来说仍具有工业价值和经济价值。

发明内容

本发明的目的是克服相关技术中的缺陷，提供一种稳定性更好、更适合工业化生产的头孢曲松钠化合物。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

一种如式(I)所示的一水头孢曲松钠化合物，分子式为:C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃·H₂O，

进一步地，所述一水头孢曲松钠化合物使用卡尔费休法测定水分重量含量为2.85～3.05％。

一种一水合头孢曲松钠化合物的晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.7°，7.5°，8.3°，11.4°，13.9°，17.2°，20.3°，20.8°，23.0°，23.5°，26.7°处显示有特征衍射峰，其中所述2θ衍射角的误差为±0.2°。

一种一水头孢曲松钠化合物的制备方法，包括以下步骤：