[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶及其制备方法

权利要求书

1.式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述结晶的X-射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有衍射峰：7.02°、8.62°、11.02°、12.12°、13.90°、15.86°、16.30°、17.62°、18.32°、20.26°、20.82°、23.16°、26.60°和27.84°。

2.如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶，其特征在于所述结晶在以下2θ角度位置具有衍射峰：7.02°、8.62°、11.02°、12.12°、13.90°、14.90°、15.86°、16.30°、17.62°、18.32°、18.68°、19.60、20.26°、20.82°、21.22°、21.36°、22.50°、23.16°、24.08°、25.08°、26.60°、27.84°、28.76°和31.60°。

3.如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

4.一种制备根据权利要求1、2或3所述的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶的方法，其包括以下步骤：

a)将替诺福韦艾拉酚胺游离碱和富马酸用有机溶剂溶解；

b)将少量晶种加入至步骤a)得到的溶液中；

c)析晶，过滤，减压干燥，得替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶，

其中，有机溶剂为丙酮，或者异丙醇和乙醇。

5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤b)中替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶种的制备方法为：依次加入第一有机溶剂、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸，加热回流溶解，过滤，减压蒸除溶剂，加入第二有机溶剂，室温析晶，减压干燥，得到所述晶种。

6.根据权利要求5所述的方法，第一有机溶剂和第二有机溶剂独立选自C₁-C₄烷基醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、1,4-二氧六环中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求5所述的方法，第一有机溶剂为乙腈，第二有机溶剂为异丙醇和乙醇的混合物，混合溶剂的体积比为3:1。

8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，其中步骤c)中析晶温度为0℃～30℃，析晶时间为6～24小时；干燥温度不超过60℃。

9.根据权利要求8所述的方法，析晶温度为室温，干燥温度为50℃。

10.一种结晶组合物，其中权利要求1-3中任一项所述的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶占组合物重量的50％以上。

11.根据权利要求10所述的结晶组合物，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶占组合物重量的70％以上。

12.根据权利要求10所述的结晶组合物，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶占组合物重量的90％以上。

13.根据权利要求10所述的结晶组合物，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶占组合物重量的95％以上。

14.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-3任一项所述的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶以及一种或多种药学上可接受的载体。

15.一种药物组合物，其含有根据权利要求10-13任一项的结晶组合物以及一种或多种药学上可接受的载体。