[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶及其制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶及其制备方法，所述结晶的X‑射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.02°、8.62°、11.02°、12.12°、13.90°、15.86°、16.30°、17.62°、18.32°、20.26°、20.82°、23.16°、26.60°和27.84°。本发明制得的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结晶流动性好、吸湿度小、晶型稳定，特别适用于药物制剂。

相关申请的交叉引用

本发明是中国发明申请(发明名称：一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶及其制备方法；申请日：2016年11月28日；申请号：201611060963.6)的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶及其制备方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐具有式(I)所示的结构，化学名称为N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸1-甲基乙基酯半富马酸盐。

替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)是Gilead Sciences公司正在开发的一种核苷逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药，用于口服治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐最早公开于WO2013025788，该专利申请中所得结晶为替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸在乙腈溶液中反应得到，并借助选择性结晶进行纯化拆分。CN104558036中公开了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的另一晶型，通过将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐在乙醚或乙腈等溶剂体系中结晶得到。

药用化合物晶型的变化通常导致化合物具有不同的熔点、溶解度、稳定性、生物活性等，这些均是影响药物制备的难易、储存稳定性、制剂难易和生物利用度等的重要因素。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物。因此，保证化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。

在判断何种多晶型物是优选的时候，必须比较他们的许多性质并且优选的多晶型物是基于许多物理性质做出选择的。完全可能的是一种多晶型在某些方面如制备的难易、稳定性等被认为是关键性的条件下是优选的。在其它情况下，不同的多晶型物可能因更高的溶解度或优良的药代动力学而优选。

药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物物理特性的机会，即扩展了物质的全部性质，从而可以更好地指导化合物及其制剂的研究。当发现一个药物有几种多晶型存在时，必须仔细研究生成每一种晶型的条件。这样，批与批之间都能保持一定的结晶条件，以保证原料、药物制剂具有均匀一致的晶型。重结晶用溶剂、结晶速率或其它因素的改变可能导致一种晶型占优势的现象。

发明内容

本申请一方面提供了一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶，使用Cu-Kα辐射，所述结晶的X-射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有衍射峰：7.02°、8.62°、11.02°、12.12°、13.90°、15.86°、16.30°、17.62°、18.32°、20.26°、20.82°、23.16°、26.60°和27.84°。

进一步优选地，所述结晶在以下2θ角度位置具有衍射峰：7.02°、8.62°、11.02°、12.12°、13.90°、14.90°、15.86°、16.30°、17.62°、18.32°、18.68°、19.60、20.26°、20.82°、21.22°、21.36°、22.50°、23.16°、24.08°、25.08°、26.60°、27.84°、28.76°和31.60°。