[发明专利]一种小檗碱-环糊精缀合物

权利要求书

1.一种小檗碱-环糊精缀合物，其特征在于：结构式如下：

小檗碱-环糊精缀合物1-3，

其中，Linker是

2.根据权利要求1所述的一种小檗碱-环糊精缀合物，其特征在于：当Linker是时，其制备方法如下：

步骤一：对甲苯磺酰基修饰的环糊精的制备：称取β-环糊精100～300份，在温度10～30℃下加入到2000～3000份的氢氧化钠水溶液中(氢氧化钠摩尔浓度为200-300mmol/L)，反应液在温度10～30℃下搅拌20～40分钟，降温至-5～5℃，滴加400～600份对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液(对甲基苯磺酰氯摩尔浓度为500-560mmol/L)，1小时内加完，所得反应液升温至10～30℃，搅拌反应1～3小时，减压蒸馏至反应液剩余2000～2200份，所得混合液在10～20℃下继续搅拌析晶8～16小时，过滤，所得固体于30～50℃下真空干燥得到对甲苯磺酰基修饰的环糊精；

步骤二：叠氮基修饰的环糊精的制备：称取对甲苯磺酰基修饰的环糊精80～120份，溶于800～1200份的水中，开启搅拌装置进行搅拌，在温度10～20℃下加入叠氮钠20～30份，所得反应液在30～50℃下搅拌4～8小时，然后加入800～1200份的乙醇，降温至-5～5℃，搅拌析晶8～12小时，过滤，所得固体于30～50℃下真空干燥得到叠氮基修饰的环糊精；

步骤三：小檗碱-环糊精缀合物的制备：称取叠氮基修饰的环糊精100～130份和9-O-(丙炔基)小檗碱30～40份，溶于800～1200份的乙腈、甲醇、水的混合溶液中(乙腈、甲醇和水的质量比为2：2：1)，开启搅拌装置进行搅拌，升温至10～20℃，加入五水硫酸铜10～15份和抗坏血酸钠8～12份，所得反应液在10～20℃温度下搅拌反应2～4小时，然后升温至40～80℃，继续搅拌反应2～4小时，减压蒸馏除去溶剂，加入500～550份的乙醇、水的混合溶液(乙醇和水的质量比为20：1)，搅拌0.5～1.5小时，过滤，所得固体用150～250份乙醇重结晶得小檗碱-环糊精缀合物1；

3.如权利要求1所述的一种小檗碱-环糊精缀合物，其特征在于：当Linker是时，其制备方法如下：

步骤一：对甲苯磺酰基修饰的环糊精的制备：称取β-环糊精100～300份，在温度10～30℃下加入到2000～3000份的氢氧化钠水溶液中(氢氧化钠摩尔浓度为200-300mmol/L)，反应液在温度10～30℃下搅拌20～40分钟，降温至-5～5℃，滴加400～600份对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液(对甲基苯磺酰氯摩尔浓度为500-560mmol/L)，1小时内加完，所得反应液升温至10～30℃，搅拌反应1～3小时，减压蒸馏至反应液剩余2000～2200份，所得混合液在10～20℃下继续搅拌析晶8～16小时，过滤，所得固体于30～50℃下真空干燥得到对甲苯磺酰基修饰的环糊精；

步骤二：叠氮基修饰的环糊精的制备：称取对甲苯磺酰基修饰的环糊精80～120份，溶于800～1200份的水中，开启搅拌装置进行搅拌，在温度10～20℃下加入叠氮钠20～30份，所得反应液在30～50℃下搅拌4～8小时，然后加入800～1200份的乙醇，降温至-5～5℃，搅拌析晶8～12小时，过滤，所得固体于30～50℃下真空干燥得到叠氮基修饰的环糊精；

步骤三：氨基修饰的环糊精的制备：称取叠氮基修饰的环糊精200～300份，在温度10～30℃下加入到1500～2500份水和四氢呋喃的混合溶剂中(水和四氢呋喃质量比为1:20)，所得混合液搅拌20～40分钟，降温至-5～5℃，加入三苯基膦50～100份，反应液升温至10～30℃，搅拌1-6小时，减压蒸馏至剩余反应液100～300份，加入100～300份水，所得混合液用二氯甲烷洗涤三次(每次使用二氯甲烷50～150份)，加入1500～2500份丙酮，降温至-5～5℃，搅拌析晶8～12小时，过滤，真空干燥得氨基修饰的环糊精；

步骤四：小檗碱-环糊精缀合物的制备：称取氨基修饰的环糊精50～150份，溶于500～1500份N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌装置进行搅拌，在温度10～30℃下加入二(N-羟基琥珀酰亚胺)戊二酸酯50～150份和三乙胺5～15份，所得反应液在温度10～30℃下搅拌2～6小时，减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，所得固体用乙酸乙酯洗涤三次(每次使用乙酸乙酯100～300份)，再加入500～1500份N,N-二甲基甲酰胺，在温度10～30℃下加入氨基小檗碱30～60份和三乙胺5～15份，搅拌反应1～3天，减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，所得固体用乙醇洗涤三次(每次使用乙醇500～1500份)，得小檗碱-环糊精缀合物2；

4.如权利要求1所述的一种小檗碱-环糊精缀合物，其特征在于：当Linker是时，其制备方法如下：

步骤一：对甲苯磺酰基修饰的环糊精的制备：称取β-环糊精100～300份，在温度10～30℃下加入到2000～3000份的氢氧化钠水溶液中(氢氧化钠摩尔浓度为200-300mmol/L)，反应液在温度10～30℃下搅拌20～40分钟，降温至-5～5℃，滴加400～600份对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液(对甲基苯磺酰氯摩尔浓度为500-560mmol/L)，1小时内加完，所得反应液升温至10～30℃，搅拌反应1～3小时，减压蒸馏至反应液剩余2000～2200份，所得混合液在10～20℃下继续搅拌析晶8～16小时，过滤，所得固体于30～50℃下真空干燥得到对甲苯磺酰基修饰的环糊精；

步骤二：叠氮基修饰的环糊精的制备：称取对甲苯磺酰基修饰的环糊精80～120份，溶于800～1200份的水中，开启搅拌装置进行搅拌，在温度10～20℃下加入叠氮钠20～30份，所得反应液在30～50℃下搅拌4～8小时，然后加入800～1200份的乙醇，降温至-5～5℃，搅拌析晶8～12小时，过滤，所得固体于30～50℃下真空干燥得到叠氮基修饰的环糊精；

步骤三：氨基修饰的环糊精的制备：称取叠氮基修饰的环糊精200～300份，在温度10～30℃下加入到1500～2500份水和四氢呋喃的混合溶剂中(水和四氢呋喃质量比为1:20)，所得混合液搅拌20～40分钟，降温至-5～5℃，加入三苯基膦50～100份，反应液升温至10～30℃，搅拌1-6小时，减压蒸馏至剩余反应液100～300份，加入100～300份水，所得混合液用二氯甲烷洗涤三次(每次使用二氯甲烷50～150份)，加入1500～2500份丙酮，降温至-5～5℃，搅拌析晶8～12小时，过滤，真空干燥得氨基修饰的环糊精；

步骤四：小檗碱-环糊精缀合物的制备：称取氨基修饰的环糊精50～150份，溶于500～1500份N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌装置进行搅拌，在温度10～30℃下加入二(N-羟基琥珀酰亚胺)三缩四乙二醇二羧酸酯100～150份和三乙胺5～15份，所得反应液在温度10～30℃下搅拌2～6小时，减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，所得固体用乙酸乙酯洗涤三次(每次使用乙酸乙酯100～300份)，再加入500～1500份N,N-二甲基甲酰胺，在温度10～30℃下加入氨基小檗碱30～60份和三乙胺5～15份，搅拌反应1～3天，减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，所得固体用乙醇洗涤三次(每次使用乙醇500～1500份)，得小檗碱-环糊精缀合物3；