[发明专利]一种小檗碱-环糊精缀合物

说明书

本发明涉及环糊精技术领域，尤其涉及一种小檗碱‑环糊精缀合物。本发明将小檗碱与环糊精以共价键的形式，通过连接臂(Linker)连接在一起，所得的小檗碱‑环糊精缀合物结构稳定，进入体内后会缓慢释放，能够解决现有的小檗碱环糊精包合物释放速度过快、易受环境影响的问题。环糊精具有较好的生物相容性，在临床生已经被广泛用作药物辅料、包材等，将小檗碱与环糊精通过共价键结合，能够提高小檗碱的生物相容性，同时提高其药理活性。

技术领域

本发明涉及环糊精技术领域，尤其涉及一种小檗碱-环糊精缀合物。

背景技术

小檗碱是从中草药黄连中提取出的一种有效活性成分，在我国用于治疗肠胃炎有上千年的历史。近些年的研究发现，小檗碱具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化，治疗老年智呆、骨质疏松，降血糖、降血压、降血脂等。在降血糖方面，小檗碱表现出了治疗效果好、毒副作用小等优点，具有非常大的开发前景。但是其生物利用度较差，口服吸收效率低于5％，因此，如何提高小檗碱的生物利用度，成为科学家研究的难点问题之一。

专利CN101461949A保护了一种小檗碱环糊精包合物，显著提高了小檗碱的溶解性和吸收效率。文献(中国新药与临床杂志,2010,29(10),754)报道了一种小檗碱环糊精包合物，具有掩盖小檗碱本身的苦味，提高药物溶解度的作用。但是现有的小檗碱环糊精包合物全部为物理包合，这一包合方式最大的缺点就是药物释放难以控制，导致药物进入体内后，小檗碱很快就会被释放出来，从而降低其吸收效率。除此之外，这一物理包合物还容易受周围环境的影响，在酸性条件，或是其它竞争性的分子存在的条件下，小檗碱释放速度也会过快。因此，研究一种新型的小檗碱衍生物或组合物，能够减缓其释放速率，同时提高其药理活性，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中的问题，提供一种不同于普通的物理包合，将小檗碱与环糊精以共价键的形式，通过连接臂(Linker)连接在一起，结构稳定的小檗碱-环糊精缀合物。

本发明的技术方案是：

一种小檗碱-环糊精缀合物，结构式如下：

小檗碱-环糊精缀合物1-3，

其中，Linker是

优选的，当Linker是时，其制备方法如下：

步骤一：对甲苯磺酰基修饰的环糊精的制备：称取β-环糊精100～300份，在温度10～30℃下加入到1000～3000份的氢氧化钠水溶液中，氢氧化钠摩尔浓度为200-300mmol/L，在温度10～30℃下搅拌20～40分钟，降温至-5～5℃，滴加400～600份对甲基苯磺酰氯的乙腈溶液，对甲基苯磺酰氯摩尔浓度为500-560mmol/L，1小时内加完，升温至10～30℃，搅拌反应1～3小时，减压蒸馏至剩余2000～2200份，在10～20℃下继续搅拌析晶8～16小时，过滤，于30～50℃下真空干燥得到对甲苯磺酰基修饰的环糊精；

步骤二：叠氮基修饰的环糊精的制备：称取对甲苯磺酰基修饰的环糊精80～120份，溶于800～1200份的水中，开启搅拌装置进行搅拌，在温度10～20℃下加入叠氮钠20～30份，在30～50℃下搅拌4～8小时，然后加入800～1200份的乙醇，降温至-5～5℃，搅拌析晶8～12小时，过滤，于30～50℃下真空干燥得到叠氮基修饰的环糊精；