[发明专利]一种载药温敏性水凝胶递送体系及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种载药温敏性水凝胶递送体系及其制备方法与应用。该体系包括温敏超分子聚合物、药物和小分子多肽；所述药物为化疗药物；所述小分子多肽为免疫佐剂。该制备方法包括以下步骤：将药物和小分子多肽与温敏超分子聚合物通过简单的物理混合，加入无菌磷酸盐缓冲液，搅拌均匀，然后放置在30℃以上环境中成胶得到。本发明的载药温敏性水凝胶递送体系通过瘤内注射到肿瘤组织周边成胶后，可实现在肿瘤组织中持续缓慢释放药物。在小鼠CT26结直肠癌皮下肿瘤模型中，该载药温敏性水凝胶递送体系具有较好的生物安全性，并且能有效激活小鼠机体的免疫效应，抑制肿瘤的生长，该温敏性水凝胶药物递送体系具有巨大的临床应用潜能。

技术领域

本发明涉及高分子药物载体领域，具体涉及为一种载药温敏性水凝胶递送体系及其制备方法与应用。

背景技术

癌症是影响人类生命健康的因素之一。目前常用的癌症治疗手段包括：手术治疗、放射治疗、化学治疗和靶向治疗等。其中，化疗是目前临床上最常用的疗法之一。

化疗通常通过静脉注射化疗药物进入血液循环，经全身性血液循环输送药物到达肿瘤组织，从而杀伤肿瘤细胞实现癌症治疗的目的。然而，由于小分子化疗药物经静脉给药后，对肿瘤细胞无特异性识别能力，因此在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤正常细胞，造成严重的毒副作用，如严重的恶心、呕吐、过敏、肾毒性、肝毒性等等。除此之外，静脉注射小分子化疗药物极易被体内的网状内皮系统(Reticulorndothelial cell,RES)清除，导致达到肿瘤组织的药物量极低，造成治疗效果不佳，多次给药后又会产生化疗的多药耐药。为了解决上述问题，临床上一直在寻找降低化疗药毒副作用、提高局部药物浓度、减少系统性毒性的办法，例如：纳米药物递送系统通过EPR效应被动靶向肿瘤组织富集，局部注射水凝胶药物提高药物在肿瘤组织中的浓度等等。其中，水凝胶由于其良好的生物相容性、生物可降解性、仿生性、可作为药物储库在肿瘤组织中长时间滞留并持续释放药物提高病灶部位药物浓度等特性受到广泛关注。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的一个目的是提供一种载药温敏性水凝胶递送体系及其制备方法与应用。本发明提供的载药温敏性水凝胶递送体系注射到肿瘤病灶处后成胶，可以长时间滞留并持续释放药物，杀伤肿瘤细胞并激活机体免疫效应，增强肿瘤的治疗功效。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

一种载药温敏性水凝胶递送体系，包括温敏超分子聚合物、药物和小分子多肽；所述药物为化疗药物；所述小分子多肽为免疫佐剂。

优选的，所述温敏超分子聚合物的结构如下：

其中，n0、x0、y0，且均为整数。

优选的，所述温敏超分子聚合物的制备包括以下步骤：

将甲基丙烯酸酐改性的透明质酸溶液、双键功能化的脲基嘧啶酮功能单体溶液、2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯溶液加入过硫酸钾和四甲基乙二胺的氧化还原引发体系中，在氮气气氛下进行自由基反应，得温敏超分子聚合物；所述甲基丙烯酸酐改性的透明质酸、双键功能化的脲基嘧啶酮功能单体与2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯的质量比为(0.05～0.2)：(0.01～0.1)：(0.15～0.3)。

优选的，所述温敏超分子聚合物的制备包括以下步骤：

首先通过甲基丙烯酸异氰基乙酯(ICEMA)和2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧(MIS)在无水DMSO溶剂中发生快速偶联反应制备出双键功能化的脲基-嘧啶酮功能单体UPyMA；再在碱性条件(pH 8-12)下利用透明质酸钠(HA)和甲基丙烯酸酐(MA)制备得HAMA大分子单体；然后基于HAMA、UPyMA以及2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙酯(DEGMA)之间的自由基反应制备出温敏性超分子聚合物HDU。