[发明专利]四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本公开涉及四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂的用途和用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的四氢吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为AKT1/2/3(AKTpan)抑制剂的用途和在用于制备治疗和预防肿瘤的药物中的用途。

背景技术

蛋白激酶B(PKB,又名AKT)处于细胞中PI3K/AKT/mTOR信号传导的中心地位，它的功能对于细胞生长、存活、分化和代谢有着重要作用。PI3K信号通路参与及调控多个致癌基因和抗癌基因的表达，PI3K/AKT信号通路的过度激活已经被证实与多种癌症的发生有关。

在细胞中，AKT能够被一系列的信号激活，其中包括生长因子。当细胞膜上的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)被生长因子激活后，就会激活下游的PI3K，磷酸化–磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5–biphosphate，PIP2)形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3)。最后将磷脂酰肌醇依赖性激酶1(hosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1)和AKT征召到细胞膜上，再由PDK1激活AKT。PI3K的变异和PTEN的缺失、变异都会持续激活AKT蛋白，令该通路被持续激活。AKT在细胞内的作用主要是促进细胞增值，引起细胞从良性转化为恶性，推动细胞运动与侵袭，从而引起肿瘤细胞的转移与播散；而且高活性的磷酸化AKT还会抑制细胞凋亡，并且参与化疗耐药的机制，影响临床治疗的效果。在临床统计中，具有高活性的AKT的肿瘤在各个不同肿瘤中的占比均能达到40％或以上。

AKT酶有3个亚型(AKT1,AKT2和AKT3),在各项研究中显示，它们各自在体内有着不同的功能。AKT1激活的信号通路主要调控细胞的增殖和存活，AKT2则参与细胞侵袭和迁移，以及胰岛素调控的血糖代谢通路等功能。AKT3的基因敲除老鼠虽然只显示与胚胎大脑发育相关的功能，但是在临床研究中发现AKT3的表达量在乳腺癌等多种肿瘤中有明显上升。此外在临床前的体外研究中显示，乳腺癌细胞在长期AKT1/2选择性抑制剂MK2206的处理中，会产生耐药性，而AKT3的表达量在该耐药细胞中明显上升。

针对AKT靶点的抑制剂，在临床上已经研究多年。AKT1/2的选择性抑制剂MK2206(Merck)和BAY1125976(Bayer)在临床上因疗效和毒性等原因并没有取得成功。然而近年，AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363(AZ)和GDC0068(Roche)在临床2期取得突破性结果，它们和其他抗癌药物的联用对三阴性乳腺癌，ER+乳腺癌和前列腺癌的治疗产生明显的疗效。目前这两款AKT1/2/3(AKT pan)抑制剂AZD5363和GDC0068已经成功的推进3期临床阶段。

2018年的全球癌症统计数字显示，全球有1800万新增癌症病例和960万人的癌症死亡案例，每年癌症发病率均呈上升趋势。其中排名前三的癌症分别是肺癌(11.6％)，女性乳腺癌(11.6％)，前列腺癌(7.1％)。在中国，由于我国人口基数庞大，女性乳腺癌发病例数和死亡例数分别占全球发病和死亡的11.2％和9.2％，在世界范围内位居前列；前列腺癌在美国则属于的高发癌症，预计2022年全球前列腺癌患者会达到1100万，其中美国约300万(28％)。

已经公开的AKT抑制剂的专利申请包括WO2006/071819、US8377937、WO2008/075109、US2010120801和WO2009006040。

发明内容