[发明专利]一种布立西坦片剂的干法制粒工艺

说明书

本申请提供一种布立西坦片剂的干法制粒工艺，属于细粒状的丸剂、锭剂或片剂医药配置品技术领域。由干法制粒而成的片芯与包衣组成，所述的药物片芯包含15%‑30%的布立西坦，包衣占总制剂的4%‑8%。本发明布立西坦片剂可用于治疗4岁及其以上患者的部分性癫痫发作，该干法制粒工艺可显著降低生产成本，大大提高崩解性和溶出度，易于放大投产，有利于制药企业生产。

技术领域

本申请涉及一种布立西坦片剂的干法制粒工艺，属于细粒状的丸剂、锭剂或片剂医药配置品技术领域。

背景技术

布立西坦为西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，布立西坦是大脑突触囊泡蛋白2a(SV2A)选择性和高亲和力的配体，SV2A是抑制癫痫部分性发作的重要位点。欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)分别于2016年1月14日和2016年2月18日批准用于治疗16岁及以上部分性发作型的癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗药，商品名为由时比(UCB Pharm)公司设计并研发的三代抗癫痫药物。公开号WO 01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-吡咯烷衍生物及其制备方法，该文献公开了化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-四氢-1H-吡咯-1-基]丁酰胺，已知其国际非专有名称为布立西坦或布瓦西坦，即结构式(1)的化合物：

目前已批准上市的布立西坦制剂有口服片(规格：10、25、50、75、100mg)、口服液(规格：10mg/mL)、注射剂(规格：50mg/5mL单剂量瓶)。其中小儿患者推荐剂量见表1，其列出了4岁及以上成人和儿科患者的推荐剂量，在4岁至16岁以下的儿科患者中，推荐的给药方案取决于体重，仅建议口服给药。

表1：4岁及以上成人和儿科患者的推荐剂量

开始治疗时，不需要逐渐增加剂量，应根据临床反应和耐受性调整剂量。当口服给药暂时不可行时，BRIVIACT注射剂可用于成年患者[见剂量和给药方法(2.3)]。BRIVIACT注射液应以与BRIVIACT片剂和口服液相同的剂量和频率静脉给予成人患者。尚未研究在儿科患者中使用BRIVIACT注射剂。用BRIVIACT注射液临床研究经验是限制至4个连续天的治疗。布立西坦那具有高渗透性，口服后迅速且几乎被完全吸收，10～600mg范围内药代动力学与剂量成比例。

专利CN10229201 A公布了一种包含2-氧代-1-吡咯衍生物的药物组合，其制备方法及其用于治疗疾病的用途、所述药物组合物包含布立西坦和赋形剂至少包含一种环糊精。目前在美国上市销售的布立西坦片就采用起专利中的处方。其辅料包括：一水乳糖、无水乳糖、β-环糊精、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，钙质及采用干法制粒工艺，其规格为：10、25、50、75、100mg。根据快速释放口服制剂指导原则，满足测试标准：在900mL 0.1N HCL中溶出度为85％。

专利CN10194567 A公布了一种药物溶液、制备方法和治疗应用，所述的口服溶液对儿童给药火老年人在被要求吞咽固体制剂例如片剂或胶囊是可能存在的吞咽困难等问题进行了改进，大大改善了患者的依从性。目前美国上市的口服液就是采用该专利中的处方制备，其辅料包括:柠檬酸缓冲液、山梨醇溶液、三聚蔗糖等其他药学上可接受的辅料。

专利CN102046253A公布了一种涉及包含布立西坦作为活性成分的药物组合物，该发明特别涉及延长释药制剂，采用基质型控释技术，利用基质在水中形成的亲水凝胶层而控制药物释放。通过湿法制粒法，将布立西坦溶于纯化水溶液和将其喷入粉末床制备颗粒。通过活性药物成分溶出生成较小的孔，并且扩散到微晶颗粒外，微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素协同作用控制释放速率。

但由于布立西坦极易溶于水，与水接触后可迅速形成孔道，可能会破坏凝胶层的完整性，且这种凝胶层易受体内环境及外力影响，造成很大的个体内与个体间差异，成本较高也是这类技术的不足。

发明内容