[发明专利]LNX2基因的缺失在治疗骨质疏松中的应用

说明书

本发明提供了LNX2基因的缺失在治疗骨质疏松中的应用。具体地，提供了一种物质在制备治疗骨质疏松药物中的应用，该物质包括：a.用于沉默或抑制LNX2基因的表达或引发LNX2基因功能缺失的物质；和/或，b.用于降低LNX2蛋白丰度和/或抑制LNX2蛋白活性的物质。本发明通过构建LNX2条件性敲除小鼠，再构建骨质疏松小鼠模型，证明了LNX2基因在破骨细胞形成导致的骨吸收进而引起的骨质疏松症中发挥着重要作用，因此LNX2基因(或蛋白)可作为治疗骨质疏松的药物靶点。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及LNX2基因的缺失在治疗骨质疏松中的应用。

背景技术

随着人口老龄化的速度加快，绝经后和老年性骨质疏松日益成为影响中老年人生活质量的棘手病症。人体依靠成骨细胞(Osteoblast)，破骨细胞(Osteoclast)和骨细胞(Osteocyte)在激素、细胞因子、机械应力等共同调节下维持着骨代谢平衡。骨骼通过不断地进行骨重建(Bone remodeling)来实现自身的代谢更新，包括由成骨细胞进行的骨形成(bone formation)和破骨细胞进行的骨吸收(boneresorption)，骨细胞对骨重建具有调控作用。破骨细胞“消化”发生损坏的旧骨质，随后成骨细胞被招募过来沉积新的基质，钙化后成为新的骨基质。正常情况下骨形成和骨吸收保持着动态平衡，从而维持骨代谢稳定。破骨细胞和成骨细胞任何一方数量或功能的改变必然会破坏骨代谢的动态平衡，影响骨骼发育、改建和骨折修复等过程，从而导致骨骼疾病的发生。破骨细胞作为骨吸收的最主要细胞，其数量的多少及活性的高低直接决定骨吸收的能力。研究表明，骨质疏松与破骨细胞的数量及功能异常变化密切相关，因此研究破骨细胞对于探讨骨质疏松的治疗和预防措施具有重要意义。

破骨细胞来源于骨髓单核-巨噬细胞系，而骨髓单核-巨噬细胞系是由造血干细胞分化而来。破骨细胞的形成和分化大致可以分为两部分，单核-巨噬细胞分化为破骨细胞前体细胞；破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞。在直接和间接调节破骨细胞分化及骨吸收功能的因素中，巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage Colony Stlimulating Factor，M-CSF)和核因子κB受体活化因子的配体(Receptor Activator of Nuclear kappa BLigand，RANKL)在破骨细胞形成和分化过程中起了关键作用。缺乏其中任意一种均无法形成破骨细胞。Notch信号通路广泛表达于胚胎和成熟个体组织，它通过细胞间的相互作用可以调控细胞的分化、增殖和凋亡，对于调控胚胎发育、成熟组织器官稳态及免疫细胞发挥功能等方面具有重要作用。有研究表明Notch信号通路也可以通过多种方式调节破骨细胞的分化。Notch信号通路既可以直接抑制破骨细胞生成，也可以通过降低成骨细胞分泌M-CSF和RANKL等抑制破骨细胞生成。Hidefumi Fukushima等对Hajdu-Cheney综合征(HCS)进行研究时发现持续的破骨细胞活动很大程度上是由于携带缩短了的C末端的NOTCH2躲避了FBW7介导的泛素化降解导致NOTCH2在体内积累。破骨细胞特异性敲除Fbw7的小鼠表现为骨质疏松症表型，在Fbw7条件性敲除小鼠中使用Notch抑制剂减轻了进行性的骨吸收。这表明Notch2信号通路在调控破骨细胞的功能方面起着重要作用。