[发明专利]一种高包封率酮咯酸多囊脂质体制备及提高其稳定性方法

说明书

本发明属于药物制剂领域,本发明公开了一种高包封率酮咯酸多囊脂质体制备及提高其稳定性的方法；该多囊脂质体包括以下组分：酮咯酸、脂质、pH调节剂、渗透压调节剂和储存介质；其中所述的脂质包括两亲性脂质、中性类脂、胆固醇和负电荷磷脂(DPPG)。通过筛选，本发明最终采用精氨酸作为pH调节剂，可以明显提高pH依赖性药物酮咯酸在制剂内的包封效果。本发明通过筛选确定了酮咯酸多囊脂质体的储存介质、储存体积和储存温度，可以减少药物泄露，提高其长期储存稳定性。利用本发明得到的酮咯酸多囊脂质体具有较高的包封率和良好的长期稳定性，能够延长药物半衰期，实现药物的缓慢释放，体内外试验中均显示出良好的缓释作用。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种高包封率酮咯酸多囊脂质体制备及提高其稳定性的方法。

背景技术

酮咯酸属于非甾体抗炎药中杂芳基乙酸衍生物，是一种非选择性的COX抑制剂，具有镇痛、抗炎，解热作用及抑制血小板聚集作用，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡，在临床上已得到广泛应用。酮咯酸为弱酸性药物，pKa为3.5，具有pH依赖性，在水中溶解度低，为了改善酮咯酸的水溶性以满足注射和口服的需求，通常将其制成盐的形式生产，最常用的是酮咯酸氨丁三醇盐。该药现有片剂，胶囊剂，注射剂，滴眼剂，鼻喷剂等多种剂型，均以酮咯酸氨丁三醇作为主要成分。口服制剂的胃肠道不良反应较多，虽然注射剂降低了对胃肠道的直接损害，但由于药物半衰期短，需要多次给药，患者的顺应性差。为了改良现有剂型存在的缺点，研制出能够稳定释放酮咯酸的缓释制剂，可以减少给药次数和血药浓度的波动，更好得满足术后镇痛的临床需求和治疗顺应性，酮咯酸多囊脂质体的开发具有较好的应用价值。

多囊脂质体(Multivesicular Liposomes，MVLs)最早是在1983年由Sinil Kim研发并命名，它的表面光滑，内部为非同心圆的蜂窝状结构，粒径大约在1～100μm之间。相对于普通的脂质体，MVLs具有独特的优势:(1)缓释效果好。由于MVLs独特的内部非同心圆蜂窝状结构，在体内释放药物时，内部的腔室逐个破裂，从而达到缓释的效果。且得益于其较大的粒径，在注射后被全身和淋巴循环吸收的很少，大部分停留在靶部位，为药物的释放提供一个真正的储库。(2)较高的药物包封率和较低的药物泄漏率。MVLs内部的水性腔室占据了绝大多数的体积(95％以上)，相对于普通脂质体稳定性更高，包封体积更大，泄漏率更低，特别适合包封小分子水溶性药物和蛋白质、多肽类药物。

尽管以氨丁三醇成盐可以提高酮咯酸的水溶性，但在本发明研究过程中发现，若以氨丁三醇作为内水相的pH调节剂，所制得的多囊脂质体包封率极低，且改变处方中其他影响因素以及工艺后均无明显提升，这可能是因为氨丁三醇本身具有一定的亲脂性，在制备过程中能够加速内水相药物的逃逸，导致极低包封率。因此对于此类具有pH依赖性的药物而言，筛选既能提高药物水溶性又能改善制剂包封率的pH调节剂显得尤为重要。精氨酸易溶于水，pKa为12.48，显强碱性，与酮咯酸成盐后不仅可以显著提高酮咯酸在水中的溶解度，而且可以通过离子键与磷脂中亲水基团以及酮咯酸相互作用，减少药物的跨膜扩散，因此选择精氨酸作为内水相的pH调节剂可以有效提高酮咯酸在内水相的包封效果。

作为一种良好的缓释给药系统，除了要具备包封率高，粒径适中均一，释放良好等特性之外，制剂的存储稳定性也是一个关键的指标。随着制剂载药量的增加，内水相精氨酸的用量也会增加，由于精氨酸碱性较强，导致内部介质pH较高，研究证实磷脂在近中性的环境中比较稳定，长期处于偏酸或偏碱的环境中会导致其水解，因此需要快速调节内外水相pH，使其达到平衡，减少药物泄露。本发明通过筛选不同类别的储存介质，对储存介质的体积、储存介质的pH以及储存温度做出优化，并通过测定制剂内外水相pH的变化，对制剂储存过程中的药物泄露动力学机制做出阐释，提高制剂的储存稳定性。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种高包封率酮咯酸多囊脂质体制备方法和提高其长期储存的稳定性的方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：