[发明专利]一种甲磺酸仑伐替尼杂质、其制备方法和检测方法

说明书

本发明提供了一种新的甲磺酸仑伐替尼杂质。本发明为甲磺酸仑伐替尼的杂质检测提供了新的对照品，更利于甲磺酸仑伐替尼杂质的检出，进而控制甲磺酸仑伐替尼的产品质量。同时，本发明还提供了该杂质化合物的合成工艺，保证了一定的纯度和收率，便于制备出足够的对照品。

技术领域

本发明涉及一种药物杂质及其制备方法。

背景技术

甲磺酸仑伐替尼是一种小分子口服多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(血管内皮细胞生长因子受体2)。其作为一种多酷氨酸激酶抑制剂(TKI)，被卫材(Eisai)公司开发用于多种癌症的治疗，如滤泡状和乳头状甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)，子宫内膜癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾细胞癌(RCC)，非小细胞肺癌(NSCLC)和神经胶质瘤。

甲磺酸仑伐替尼化学名称：4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，结构式如下：

US7253286公开用于生产喹啉衍生物的方法，在实施例中，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐与4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺反应，再将氯甲酸苯酯与所得的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺反应后，分离获得N-[4-(6-甲酰胺-7-甲氧基-4-喹啉基)胺基甲酸苯酯]，而后与环丙胺反应，以获得化合物4-[3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，如下所示:

W02016031841则公开一种新的仑伐替尼合成工艺，可获得具有高纯度的仑伐替尼，反应如下:

发明内容

本发明发现，通过甲磺酸仑伐替尼现有制备工艺，会产生一种新的杂质化合物，为了避免杂质对成品的影响，导致最终成品的不合格，本发明分离鉴定出了化合物1，并提供合成工艺大量获取该杂质化合物并加以控制。

具体地，本发明提供了一种新的甲磺酸仑伐替尼杂质，其化学结构如下：

本发明还提供了式1化合物的制备方法，它包括如下内容：

所述M选自Li、Na、K或H；进一步选自K。

其中，式1化合物使用溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、四氢呋喃中的一种或多种。

其中，式1化合物的制备，化合物3与化合物2的摩尔比为1：(1-5)，优选1：(1-2)，最优选1：1.5。

其中，式1化合物的制备，反应温度为60-95℃，优选70-90℃；反应时间为1-20小时，优选5-10小时。

本发明还提供了式1化合物的制备方法，式1化合物的制备还包括如下步骤：

其中，化合物4与草酰氯反应，除去过量草酰氯后，再与化合物5反应。步骤(1)合成过程中，化合物4与草酰氯先反应生成异氰酸酯中间态，中间态多次浓缩去除草酰氯后再与化合物5反应生成化合物3。

其中，反应所使用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷溶剂。

其中，化合物4与草酰氯的摩尔比为1：(2-4)，优选1：(2-3)，最优选1：(2.7)。

其中，化合物4与草酰氯的反应温度为60-90℃，优选在70-85℃进行反应。

其中，化合物4与草酰氯先反应生成异氰酸酯中间态与化合物5的反应温度为15～30℃。