[发明专利]一种制备生物活性(S)-(-)-尼古丁的方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，公开了一种制备生物活性(S)‑(‑)‑尼古丁的方法，包括：将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯进行第一反应，然后进行第二反应；将所述第二反应后的体系与酸性物质进行接触反应，得到4‑氧‑4‑(3‑吡啶基)丁酸；将其与(R)‑(+)‑2‑甲基‑CBS‑噁唑硼烷进行不对称还原反应，得到5‑(3‑吡啶基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮；将其与甲胺氢溴酸盐进行第三反应，得到1‑甲基‑5‑(3‑吡啶基)‑2‑吡咯烷酮；将其与还原剂进行第四反应，得到所述生物活性(S)‑(‑)‑尼古丁。本发明的方法能够高收率且高纯度地获得生物活性体(S)‑(‑)‑尼古丁。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种制备生物活性(S)-(-)-尼古丁的方法。

背景技术

尼古丁是烟草生物碱的重要组成成分，在烟草戒烟和/或消遣性应用中有广泛应用。目前市场上所用的尼古丁主要是从烟草等植物中提取纯化。从烟草等植物中提取纯化的尼古丁通常含有很多对人体系统不健康，并且许多已经证明致癌的其它烟草化合物。同时从烟草等植物中提取纯化尼古丁的效率和品质还会受到原材料、气候、土地资源以及周期等多方面因素的影响。

为满足目前市场对高纯度没有其它有害化合物污染的尼古丁的需求，需要开发有效的人工化学合成方法以适合高品质尼古丁的大规模工业化生产。

US9809567公开了消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的人工合成方法，但是由于其制备高纯度的合成消旋体(±)-(R,S)-尼古丁的方法具有成本高的缺点，因此该方法无法实现商业化工业生产规模。

CN110256403A中提供了一种人工合成尼古丁的制备方法，通过采用烟酸酯与琥珀酸二酯或N-烷基琥珀酰亚胺作为初始原料，可以克服US9809567公开的人工合成尼古丁技术所存在的规模化生产困难、成本昂贵等诸多缺陷。然而，该现有技术公开的方法获得的产品的收率不够高。

因此，为了有利于生物活性体(S)-(-)-尼古丁的商业化合成，有必要对现有的人工合成尼古丁的方法进行进一步改进。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种具有工业化前景且能够高收率地制备生物活性体(S)-(-)-尼古丁的方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种制备生物活性(S)-(-)-尼古丁的方法，该方法包括：

(1)在含有碱性物质的无水溶剂中，将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯在40-60℃下进行第一反应，然后将进行所述第一反应后的体系升温至80℃以上进行第二反应，其中，进行所述第一反应的时间t1为1-3h，以及进行所述第二反应的时间t2为2h以上；

(2)将所述第二反应后的体系与酸性物质进行接触反应，得到4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸；

(3)将所述4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸与(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷进行不对称还原反应，并将进行所述不对称还原反应后所得体系与二乙醇胺进行混合反应，所述混合反应的温度为20-50℃，时间为1-8h，得到(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；

(4)在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐存在下，将所述(S)-(-)-5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮与甲胺氢溴酸盐进行第三反应，得到(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；

(5)将所述(S)-(-)-1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮与还原剂进行第四反应，得到所述生物活性(S)-(-)-尼古丁。

本发明的方法能够高收率且高纯度地获得生物活性体(S)-(-)-尼古丁。

另外，本发明提供的方法具有工业化前景，在中试装置中也能够高收率地获得高纯度的生物活性体(S)-(-)-尼古丁。