[发明专利]6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了6‑位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用。本发明对苯并噻嗪酮骨架苯环进行创造性改变，尤其对取代基进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；具体的，与其他苯并噻嗪酮衍生物相比，6‑位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物对肝微粒体酶更稳定，代谢半衰期T_1/2更长、水溶性更好。

技术领域

本发明的技术领域是有关抗菌药物的应用，具体为6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

结核病是传染性疾病中的一种，以苯并噻嗪酮（BTZ)为骨架，靶向DprE1的抗结核药物，现在研发阶段的是BTZ043 (phase I)和pBTZ169（phase II)，与现有临床一线用药异烟肼（MIC 0.5 μM）相比，具有明显体外抗菌优势。但是，现有苯并噻嗪酮抗结核药物，水溶性差，成药性不够好，在人肝微粒体代谢半衰期短；而且，临床评价期药物的高失败率，更多候选药物的研发值得期待。

发明内容

本发明对苯并噻嗪酮侧链位置进行创造性改变，尤其对哌嗪环进行创造性变化，得到的一系列的化合物，取得预料不到的技术效果；重要的是，与现有研究阶段的苯并噻嗪酮抗结核药物相比，本发明的化合物具有水溶性更好、更长的人肝微粒体代谢半衰期，具有更好的成药性。

本发明采用如下技术方案：

一种6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物，其化学结构式如下：

其中，R¹为氢、甲基或者乙基；R²为氢、甲基或者乙基；R³为卤素。

优选的，6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的化学结构式如下：

本发明公开了上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用。

本发明公开了含有上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的药物组合物作为结核菌抑制的应用，或者在制备抗结核药物中的应用；所述结核包括活动性结核、单耐药结核、多耐药结核、广泛多耐药结核；所述结核包括肺结核、肺外结核；杆菌包括结核分枝杆菌、麻风杆菌，棒状杆菌或者诺卡式菌。

本发明公开了以上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物为活性成分的药物组合物；所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒、糖浆、粉剂或者注射剂；可以将本发明苯并噻嗪酮衍生物为活性成分与常规药物载体组合，得到药物组合物。

本发明公开了上述6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物的的制备方法，如下：化合物A5与叠氮化合物反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；或者化合物A4与化合物BC反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；或者化合物A4与化合物D2反应，得到6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物；

所述化合物A5的化学结构式如下：

叠氮化合物的化学结构式如下：

化合物A4的化学结构式如下：

化合物BC的化学结构式如下：

化合物D2的化学结构式如下：

其中，R¹为氢、甲基或者乙基；R²为氢、甲基或者乙基；R³为氢或者卤素；X为O或者S。