[发明专利]一种盐酸阿罗洛尔的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：

在反应釜中加入四氢呋喃和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩，混合搅拌，取水和碳酸氢钠混合搅拌至全部溶解，得到碳酸氢钠溶液，降温至15-20℃，将碳酸氢钠溶液缓慢滴加到反应釜中，控温在15-25℃，滴加时间0.5-1.0h，将环氧氯丙烷缓慢滴加到反应釜中，控温在15-25℃，搅拌反应1.0-2.0h，取样送QC检测，若不合格，延长反应时间，每隔2.0-2.5h取样，直至合格，合格后将溶液转入新的反应釜中，滴加水，滴加时间1.0-1.5h，搅拌析晶，压滤，滤饼用水淋洗两次，压滤，真空干燥，得到5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，反应式如下：

其中，四氢呋喃和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的重量比为4.45:1；

水、碳酸氢钠和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的重量比为5:0.347:1；

环氧氯丙烷和2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的重量比为0.401:1；

检测合格后，滴加水的量是2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩重量的25倍；

滤饼淋洗用水的量是2-甲酰胺-5-(2-巯基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩重量的1倍*2；

(2)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：

在反应釜中加入无水乙醇、5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺和叔丁胺，搅拌，逐渐升温至回流，控温在65-75℃，反应16±0.5h，取样送QC检测，若不合格，延长反应时间，每隔2.0-4.0h取样检测，直至合格，合格后将溶液降温至20-30℃，转入到新的反应釜中，滴加正庚烷，滴加时间1.0-1.5h，搅拌析晶，压滤，滤饼用正庚烷淋洗一次，压滤，真空干燥，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，反应式如下：

其中，无水乙醇、叔丁胺和5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的重量比为3.95:3.276:1；

检测合格后，滴加正庚烷的量是5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺重量的17倍；

滤饼淋洗用正庚烷的量是5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺重量的1.36倍；

(3)5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的合成：

在反应釜中加入甲醇、乙酸乙酯和5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，混合搅拌，温度升至35-45℃，搅拌0.5-1.0h，滴加浓盐酸，35-45℃搅拌反应0.5-1.0h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶2-4h，压滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗两次，真空干燥，得到成盐固体；将二甲基亚砜和成盐固体混合搅拌，升温至55-65℃，搅拌至溶解，加入纯化水，搅拌，控制温度50-60℃缓慢滴入丙酮，滴加时间1.0-1.5h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶8-10h，压滤，滤饼用丙酮淋洗两次，真空干燥，得到5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，即盐酸阿罗洛尔粗品，反应式如下：

其中，甲醇、乙酸乙酯和5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的重量比为7.9:5.4:1；

浓盐酸：5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的重量比为0.292:1；

滤饼淋洗用乙酸乙酯的量是5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2羟基丙基]-硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺重量的0.9倍*2；

二甲基亚砜和成盐固体的重量比为3.3:1；

纯化水和成盐固体的重量比为1:1；

滴加的丙酮的量是成盐固体的7.8倍；

滤饼淋洗用丙酮的量是成盐固体的0.78倍*2；

(4)盐酸阿罗洛尔的合成：

在反应釜加入DMSO和盐酸阿罗洛尔粗品，混合搅拌，温度升至55-65℃，搅拌至溶解，压滤、过滤、用DMSO淋洗过滤装置，合并滤液，将溶液升温至55-65℃，加入纯化水，55-65℃搅拌，缓慢滴加丙酮，控制温度在50-60℃，滴加时间1.0-1.5h，降温至20-30℃，再降温至0-10℃搅拌析晶8-10h，压滤，滤饼用丙酮洗涤三次，滤干得到湿品，取样送QC检测，若不合格重复用丙酮洗涤，直至合格，将湿品真空干燥，得到盐酸阿罗洛尔，反应式如下：

其中，DMSO和盐酸阿罗洛尔粗品的重量比为3.08:1；

淋洗所用DMSO的量是盐酸阿罗洛尔粗品的0.22倍；

纯化水和盐酸阿罗洛尔粗品的重量比为1:1；

滴加丙酮的量是盐酸阿罗洛尔粗品的7.08倍；

滤饼淋洗用丙酮的量是盐酸阿罗洛尔粗品的0.78倍*3；

检测不合格，洗涤所用的丙酮的量是盐酸阿罗洛尔粗品的1.56倍。