[发明专利]一种盐酸阿罗洛尔的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体提供了一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，涉及医药技术领域。本发明提供的盐酸阿罗洛尔的制备方法包括以下步骤：(1)四氢呋喃、2‑甲酰胺‑5‑(2‑巯基‑1,3‑噻唑‑4‑基)‑噻吩、水、碳酸氢钠和环氧氯丙烷反应生成得到中间产物C181101170‑I03；(2)无水乙醇、C181101170‑I03和叔丁胺反应得到中间产物C181101170‑I02；(3)甲醇、乙酸乙酯、C181101170‑I02和浓盐酸反应得到盐酸阿罗洛尔粗品；(4)用DMSO和丙酮处理盐酸阿罗洛尔粗品，得到盐酸阿罗洛尔。本发明得到的产品盐酸阿罗洛尔收率高，纯度高，适用于工业化生产。

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。

背景技术：

高血压是心脑血管疾病的主要危险因素。高血压病为最常见的心血管疾病，分为原发性高血压病及继发性高血压，其中原发性高血压病占95％以上。以高血压病为首要临床表现的综合征就是原发性高血压病。目前我国高血压患者已逾2亿，并且我国居民高血压患病率持续增长，患病人数逐年攀升，高血压是严重威胁人们特别是中老年人生命健康的常见病，也有向年轻化发展的趋势，已严重威胁人类健康。

盐酸阿罗洛尔(Arotinolol hydrochloride)是日本住友(Sumitomo)制药株式会社1985年开发上市的α，β-受体阻滞剂，化学名为5-[2-[[[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟基丙基]硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺盐酸盐，结构式如式I所示，分子量:408.00，商品名为阿尔马尔(Almarl)。

盐酸阿罗洛尔通过α，β双重阻断可有效抑制交感神经系统的兴奋，通过β受体阻断作用，降低心率，降低心输出量从而降低血压，通过α受体阻断作用扩张血管，从而平衡由于心输出量下降引起的外周血管反射性收缩，且抵消或改善β受体阻断可能引起的对糖脂代谢的不良作用，用于轻度至中度原发性高血压症，原发性震颤，心绞痛，心动过速性心律失常。

目前，中国专利CN104370900B公开一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括：(1)制备2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑；(2)将上述2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑溶解到无水乙醇中，加入叔丁胺，回流反应得到阿罗洛尔；(3)将上述阿罗洛尔溶解到二甲基亚砜中加浓盐酸成盐生成盐酸阿罗洛尔。该方法得到的盐酸阿罗洛尔的收率为60-65％，得到的产品盐酸阿罗洛尔纯度为99.7-99.95％。中国专利CN104530033B公开了一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法，包括：步骤1，将5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺、环氧氯丙烷在有机溶剂中在路易斯酸催化下反应，TLC监控反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干得到中间体；步骤2，所得中间体与叔丁胺在有机溶剂中反应，冷却至室温，加入盐酸调节pH，再回流反应，自然降温析晶，得盐酸阿罗洛尔。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种盐酸阿罗洛尔的制备方法。本发明提供的一种盐酸阿罗洛尔的生产周期短，工艺简单，收率高，得到的产品纯度高。

本发明提供了一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括以下步骤：

(1)5-[2-[(3-氯-2-羟基丙基)硫基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺的合成：