[发明专利]一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法

说明书

本发明公开了一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法，使用含碘造影剂单体的原料，采用色谱分离的方法进行分离纯化。其中，色谱分离采用动态轴向加压色谱柱，且以硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料为固定相，以极性溶剂或中等极性溶剂为洗脱剂，分离纯化后获得的碘造影剂单体纯度在99％以上。该方法有效解决了传统纯化方法选择性不足的问题，同时该方法载样量大，洗脱速度快，易于实现工业化生产，重复性好，操作简单可控，易实现自动化，过程稳定。

技术领域

本发明涉及一种碘造影剂单体的分离纯化方法，特别涉及一种含碘造影剂单体原料的高纯度碘造影剂单体分离纯化方法。

背景技术

碘造影剂单体作为一类典型的非离子型X线造影剂，其水溶性好，渗透压低，化学性质也较稳定，能够耐受高温灭菌，制成注射液可广泛的应用于血管、蛛网膜、体腔内以及胃肠检查等。具有副作用小、给药量大、造影效果好等优点。

已上市碘造影剂单体常用的有碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普罗胺和碘美普尔等。其化学结构都较为类似，具体结构如下：

碘造影剂单体粗品含有一些非离子型杂质，主要是5-胺基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；5-[[N-(2-羟乙基)氨基甲酰基]甲氧基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；5-羟乙酰胺基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺等。这些杂质与碘造影剂单体的分离结构相似，分离难度很大。中国专利CN 101337907A公开了一种X射线非离子型造影剂碘佛醇的纯化方法，采用乙醇为重结晶溶剂对碘佛醇粗品进行重结晶，碘佛醇的含量达到98.5％。该方法需要重结晶两次，整体收率不高。

因此，通过可行的工艺方法从含碘造影剂单体的原料中将碘造影剂单体分离出来，得到纯度尽可能高的碘造影剂单体产品，在制药、制备生化制剂等领域中具有实际意义。

发明内容

本发明涉及一种高纯度碘造影剂单体的高效分离纯化方法，原理是依靠混合物中的目标物和杂质与固定相的作用力差异，导致了保留差异，随着流动相的洗脱，按一定的顺序流出，根据色谱图收集目标馏分即可得到目标组分。

一种高纯度碘造影剂单体的分离纯化方法，所述的分离纯化方法包括采用色谱分离的步骤，其中，所述的色谱分离采用动态轴向加压色谱柱，且以硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料为固定相，以极性溶剂或中等极性溶剂的单独或混合溶剂为洗脱剂，用于从含碘造影剂单体原料中分离纯化制备高纯度碘造影剂单体。所述碘造影剂单体选自：碘海醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普罗胺和碘美普尔。

其中，所述含碘造影剂单体原料，为现有产品，均可以在市场上购买到或根据现有技术制备得到。

其中，碘造影剂单体原料是指市场购买得到的或制备得到的需进一步纯化的含碘造影剂单体粗品或料液。

其中，硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料包括硅胶表面修饰的极性和低极性基团，所述的硅胶表面修饰的非极性和低极性基团包括：十八烷基，十二烷基，癸基，辛基，苯基，甲氧基和二醇基等中的一种或多种。

其中，硅胶或硅胶表面非极性和低极性修饰的键合材料的粒径为5-100μm，孔径为6-30nm，比表面积为50-800m²/g。

其中，所述的极性溶剂或中极性溶剂为异丙醇，甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，正丁醇，四氢呋喃或水中至少一种；

其中，所述的极性溶剂与中极性溶剂体积比为100:0-0:100。

其中，所述洗脱液流速为0.02-0.6bv/min。

其中，在色谱分离步骤之前还包括将含碘造影剂单体原料用初始流动相溶解配制成样品溶液的步骤，其中，样品溶液的浓度为10-1000mg/mL，所述的初始流动相与洗脱液相同。