[发明专利]一种丁醚脲杂质A、B的合成方法

说明书

本发明为提供了丁醚脲杂质A、B的制备方法，以2，6‑异丙基苯胺、苯酚、三光气、叔丁胺、叔丁基甲脒盐酸盐为原料，为规范地进行对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种丁醚脲杂质A和丁醚脲杂质B的合成方法。

背景技术

丁醚脲(又名杀螨隆，结构如下化合物I)是汽巴-嘉基公司80年代开发出的一种新型硫脲杀虫、杀螨剂。该药是一种选择性杀虫剂，具有内吸和熏蒸作用。

丁醚脲杂质A，B是生产丁醚脲过程中所产生的两种副产物，由于其含量较低，用提纯的方式很难将其富集。目前尚没有文献报道其合成方法。这给生产和申报农药工作带来了很多不便。

为了规范地进行对杂质进行研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，提高丁醚脲的质量及安全性，提供丁醚脲杂质A，B的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明为提供丁醚脲杂质A，B用于丁醚脲生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高丁醚脲的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义，提供了丁醚脲杂质的制备方法。

本发明的第一方面，提供了丁醚脲杂质A的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1、取2，6-异丙基苯胺溶于DMF中得到第一反应液，滴加NBS的 DMF溶液，反应一段时间，加入水和乙酸乙酯混合均匀，分液得到第一有机相，所述第一有机相经水洗、干燥、浓缩，得到化合物2；

步骤S2、取所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑溶于有机溶剂中得到第二反应液，加热回流至反应完成，加入水与乙酸乙酯混合均匀，分液得到第二有机相，所述第二有机相经碱洗、干燥、浓缩、柱层析得到化合物3；

步骤S3、将所述化合物3与DIPEA依次加入溶于THF中，冷却后得到第三反应液，将三光气的THF溶液滴入所述第三反应液中，搅拌至反应完全，分液得到第三有机相，所述第三有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物 4；

步骤S4、取所述化合物4溶于THF中，冷却得到第四反应液，将叔丁胺的THF溶液滴入所述第四反应液，搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯与水，分液得到第四有机相，所述第四有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物5，即丁醚脲杂质A。

本发明的第二方面，提供了丁醚脲杂质B的制备方法，包括以下步骤：步骤S1、取2，6-异丙基苯胺溶于DMF中得到第一反应液，滴加NBS的DMF溶液，反应一段时间，加入水和乙酸乙酯混合均匀，分液得到第一有机相，所述第一有机相经水洗、干燥、浓缩，得到化合物2；

步骤S2、取所述化合物2、碳酸钾、苯酚、氯化亚铜、1-甲基咪唑溶于有机溶剂中得到第二反应液，加热回流至反应完成，加入水与乙酸乙酯混合均匀，分液得到第二有机相，所述第二有机相经碱洗、干燥、浓缩、柱层析得到化合物3；

步骤S3、将所述化合物3与DIPEA依次加入溶于THF中，冷却后得到第三反应液，将三光气的THF溶液滴入所述第三反应液中，搅拌至反应完全，分液得到第三有机相，所述第三有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得到化合物 4；

步骤S5、取叔丁基甲脒盐酸盐、碳酸钾、乙腈混合均匀，滴入所述化合物4 后得到第五反应液，反应完全后过滤得滤液，滤液中加入乙酸乙酯水，分液得到第五有机相，所述第五有机相经硫酸钠干燥、柱层析，得到化合物6，即丁醚脲杂质B。

优选地，步骤S1中，所述第一反应液在滴加NBS的DMF溶液前降温至 0-5℃。

优选地，步骤S1中，所述第一反应液在滴加NBS的DMF溶液后，在0-5℃下反应0.5～2小时。