[发明专利]电化学合成他唑巴坦关键中间体的方法

说明书

本发明提供了一种电化学合成他唑巴坦关键中间体的方法。该方法包括以下步骤：以双硫开环物A与1,2,3‑三氮唑B为反应底物，将反应底物和电解质、反应溶剂混合后进行电化学阳极氧化，得到他唑巴坦关键中间体C。本发明有效解决了现有技术中合成2β‑三唑甲基青霉酸二苯甲酯时存在的选择性低、反应效率低或经济性差等问题。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种电化学合成他唑巴坦关键中间体的方法。

背景技术

1940年，青霉素被应用于临床治疗研究，这种β-内酰胺类抗生素已发展成为头孢菌素，在抗感染方面发挥了十分卓越的作用，β-内酰胺类抗生素通过抑制青霉素结合蛋白发挥治疗作用。通过对青霉烷砜衍生物的构效关系进行研究，在其6-位或者2β-甲基位点进行修饰，可以得到活性更强、抗酶谱更广的β-内酰胺类抗生素。其中，他唑巴坦(Tazobactam)的效果最好。他唑巴坦可以与多种β-内酰胺类抗生素产生有效的协同作用，增加了抗菌活性并扩大了其抗菌谱。他唑巴坦的复方制剂对于腹腔、呼吸道、尿路以及皮肤组织等感染有很强的疗效，在儿科、烧伤、血液病等方面也有明显的治疗效果。

他唑巴坦于上世纪八十年代由日本大鹏药品公司首次开发成功，随着有机合成水平的不断提高，它的合成路线和工艺也得到了不断地完善。目前，依据合成采用的原料差异，主要分为三条合成路线，分别以青霉素G钾盐，舒巴坦和6-氨基青霉烷酸等衍生物为起始原料。以青酶烷酸二苯甲酯为例，经历裂解开环、氯甲基化、三氮唑化、氧化以及脱保护得到最终产物。但是该路线存在反应步骤长，转化率低，经济效益差等问题。

上述该合成路线中，2β-三唑甲基青霉酸二苯甲酯(IV)是关键的中间体之一，三唑化反应(step 3)转化率低也是整个合成路线收率低的关键问题。国外专利(EP1813619A1,US7714125B2,US20150246931A1)、中国专利(CN 107033161A,CN 105085544A,CN107033161A)均报道了以双硫开环物(II)作为原料，经历环化卤代得到中间体III，随后在阳离子树脂的作用下得到2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯(IV)(见下文)。然而，该合成路线也存在反应步骤长，选择性控制困难，后处理复杂等问题。此外，有少量报道(Synthesis2005,3,442–446)中提出，直接使用双硫开环物(II)和1,2,3-三氮唑银盐反应得到2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯(IV)(见下文)。然而，在这一反应中，三氮唑需要和当量的银盐反应得到1,2,3-三氮唑银盐(J.Chem.Soc.,Dalton Trans.,1998,1653–1659)，由于银盐的价格昂贵，并且难以回收，因此该工艺经济效益差，不利于放大。

总之，目前合成他唑巴坦关键中间体—2β-三唑甲基青霉酸二苯甲酯时，针对目前已有的双硫开环物为原料，构建2β-三唑青霉烷酸二苯甲酯(IV)的报道而言，绝大部分都需要先进行卤代关环，随后1,2,3-三氮唑亲核取代得到产物。而在卤代反应中，五元环和六元环的异构体，选择性差；在取代反应中，需要加入阳离子树脂，转化率低。而利用1,2,3-三氮唑银盐一步构建2β-三唑青霉烷酸二苯甲酯(IV)的反应中，1,2,3-三氮唑需要预官能团化，当量的银盐的使用造成原材料昂贵，经济效益低。因此，有必要提供一种选择性高、反应效率快、经济性高的2β-三唑甲基青霉酸二苯甲酯的制备工艺。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种电化学合成他唑巴坦关键中间体的方法，以解决现有技术中合成2β-三唑甲基青霉酸二苯甲酯时存在的选择性低、反应效率低或经济性差等问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种电化学合成他唑巴坦关键中间体的方法，其包括以下步骤：以双硫开环物A与1,2,3-三氮唑B为反应底物，将反应底物和电解质、反应溶剂混合后进行电化学阳极氧化，得到他唑巴坦关键中间体C；电化学阳极氧化过程的反应路线如下：