[发明专利]大麻二酚纳米晶及其制备方法

说明书

本发明提供了一种难溶性药物大麻二酚纳米晶制备方法。将大麻二酚溶于有机溶剂中，得到有机相；将稳定剂与水混合均匀，得到水相；将有机相缓慢加入水相中在一定的转速下搅拌，制得大麻二酚纳米混悬液。本发明制得的大麻二酚纳米混悬液及其冻干品能够显著减小药物粒径，增加药物的溶解度。使用5％的海藻糖或2％～5％的白蛋白作为冻干保护剂，可长期稳定保存，使用时将其复溶即可恢复冻干前的状态。本发明的制备工艺简洁、高效、无污染。所制得的纳米晶经过粒径分布测定、扫描电镜、体内外实验等测试，结果表明其生物利用度大幅提高，证明其具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物纳米晶制备领域，具体为大麻二酚纳米晶及其制备方法和应用。

背景技术

大麻二酚(Cannabidiol，CBD)，又称麻繁愫，是从大麻植物中提取的纯天然成分。与四氢大麻酚不同的是，大麻二酚是大麻中的非成瘾性成分。大麻二酚分子式为C₂₁H₃₀O₂，几乎不溶于水。2013年美国有线电视新闻网报道了challotte的病例，使大麻制剂治疗难治性癫痫第一次进入大众视野。除此之外，CBD具有抗焦虑、抗精神病、抗抑郁、抗惊厥、抗恶心、抗氧化、抗炎、抗风湿和抗肿瘤等作用。因此大麻二酚新型制剂市场前景十分广阔。

大麻二酚是一种白色至淡黄色树脂或结晶目前主要以油基胶囊或悬浮液制剂给药，其口服生物利用度很低，小于15％，部分原因是大麻二酚在肠道和肝脏较高的首关消除，而导致进入全身血液循环内的药物量较少，且其血浆蛋白结合率较高(99％)，致使血浆中游离态的有效药物量减少。设计安全有效且使用方便的大麻二酚新制剂具有重要的临床价值。

纳米药物晶体是药物仅借助少量表面活性剂或高分子聚合物的稳定作用，将纳米级别的药物分子悬浮于分散介质中，通过控制晶体的析出过程或者是机械粉碎的方法形成的稳定的亚微米胶体分散体系。国外从20世纪末就已开始进行有关的研究，作为一种新的纳米微粒药物传递系统，其能减小药物的粒径，增大药物的比表面积，很好地改善难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度。作为一种制剂中间体，纳米晶可进一步制成口服、注射、透皮等多种给药途径的制剂。根据Noyes Whitney方程：粒径减小，比表面积增加，扩散层厚度变小，从而加快溶出。除此之外，比表面积增大有利于增加药物与肠壁的接触面积，使得接触时间增加，可使药物在靶点充分有效的吸收。

纳米结晶技术的应用仍受到设备能耗高、易磨损等因素的制约,药物本身的性质如脆碎性和热敏感性也限制了纳米结晶技术的应用，很难做到产业化开发。因此，开发出一种低成本、便于产业化生产的药物纳米晶的制备工艺具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种大麻二酚纳米晶组合物，组合物含有大麻二酚纳米晶94～97.9％，0.1％～1％的吐温80，2％～5％甘露醇、海藻糖或白蛋白；所述组合物分散性良好，粒径大小均匀，残留溶剂少，可显著提高大麻二酚的溶出度与生物利用度。本发明同时提供所述纳米晶的制备方法，方法具有制备工艺简单、快速、环保、成本低等优势。

本发明制备的大麻二酚纳米晶的粒径为100～500nm，优选粒径范围在130～250nm，更优选150～200nm。

本发明所涉及制备方法为：

(1)配制含0.1％～1％稳定剂的水溶液，制得水相；

(2)将大麻二酚溶于有机溶剂，制得有机相；

(3)将有机相与水相混合并持续搅拌，得到大麻二酚纳米混悬液；

(4)用旋转蒸发仪将大麻二酚纳米混悬液中的有机溶剂去除。

(5)将去除有机溶剂的纳米混悬液加入冻干保护剂真空冷冻干燥得到大麻二酚纳米晶体冻干粉。

本处方工艺中所涉及的稳定剂为羟丙甲纤维素、泊洛沙姆188、卵磷脂、吐温80、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠中的一种，优选吐温80。