[发明专利]一种泮托拉唑杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种泮托拉唑杂质的制备方法，该方法以4‑二氟甲氧基‑2‑硝基苯胺为原料，通过五步反应，实现泮托拉唑杂质的合成。本申请制备方法工艺设计合理，可操作性强，可实现工业化生产；制备得到的泮托拉唑杂质纯度高，对泮托拉唑进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。

技术领域

本发明涉及化合物合成技术，特别是涉及一种泮托拉唑杂质的制备方法。

技术背景

泮托拉唑(Pantoprazole)，常用其钠盐，临床上是一种质子泵抑制剂药物，抑制胃酸分泌。用于治疗活动性消化性溃疡反流性食管炎和卓一艾氏综合症。化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑，分子量是：383.37，结构式为：

泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium)是由瑞士Nycomed Pharma公司研制开发，于1994年首次在德国和墨西哥上市，至今已在美国、英国、德国等20多个国家和地区上市。泮托拉唑钠是继奥美拉唑，兰索拉唑之后上市的第三代质子泵抑制剂(PPI)，同其他质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活，与其他药物相互作用小。泮托拉唑钠已成为胃溃疡系统疾病治疗的主流药物。

随着时代的进步以及科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有直接关系。各国药典都对药物杂质的含量和种类做了严格的规定。

本申请制备的泮托拉唑杂质(化合物VII)，它是泮托拉唑合成过程中产生的一种最常见的杂质，化学名称为：5-(difluoromethoxy)-1-((3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl)-2-(((3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole，分子量为534.53，分子式为C₂₅H₂₆C_l2N₄O，结构式如下：

泮托拉唑杂质(化合物VII)比原料药泮托拉唑多一个二甲氧基吡啶结构，很有可能具比泮托拉唑更强的疗效。

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45(2007)201–210在2004年报道了泮托拉唑杂质(化合物VII)的合成，文献中的部分合成路线如下图：

申请人参考上述文献，结果合成得到了混合物，Journal of the AmericanChemical Society(2004),126(25),7800-7811在2004年报道了API甲基化的方法，文献提到其甲基化得到的是2个异构体的混合物(ACS Omega(2019),4(1),737-744报道的文献也可以证明)，申请人也按文献尝试，还是得到了难以分离的异构体，混合物的核磁如附图1所示,8.20(d,1H),8.02(d,1H),7.85-7.50(m,2H),7.20-7.02(m,4H),5.91-5.75(m,2H),5.05-4.99(m,1H),4.64-4.59(m,1H),3.89-3.87(d,6H),3.72(s,3H),3.32(s,3H)。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术中关于泮托拉唑杂质的合成物质不单一的问题，本申请提供了一种高纯度、单一构型的泮托拉唑杂质的制备方法。

技术方案：本申请所述的一种泮托拉唑杂质的制备方法，合成路线为：

包括如下步骤：