[发明专利]一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法

说明书

本发明公开了一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，以式Ⅰ阿瑞匹坦为原料，在适当的有机溶剂及纯化水的存在下，通过饱和碳酸氢钠调节pH，与磷试剂在膦酶的作用下进行缩合反应得到产品溶液；产品溶液经过超滤膜过滤除去膦酶，经过柱层析除掉过量的磷试剂后，再经酸化洗脱，低温浓缩至干后，加入甲醇析出固体，抽滤，甲醇洗涤，收集固体，该固体即为粗产品；在粗产品中加入适量甲醇，再加入2当量葡甲胺，搅拌溶解后再次经低温浓缩，少量甲醇溶解并滴入乙醇/乙腈体系的溶剂中，低温搅拌析晶，抽滤后得式Ⅱ所示的产品福沙匹坦二甲葡胺。本发明提供的制备方法和纯化方法反应条件比较温和，对设备要求低，安全性高。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体而言涉及一种福沙匹坦二甲葡胺的制备和纯化方法。

背景技术

由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果。因而，止吐药物是抗肿瘤的辅助治疗领域；同时，止吐药物也被用于手术呕吐的预防和治疗。随着近代社会肿瘤发病率的不断提高，止吐药物的市场容量也水涨船高，一直呈增长态势。2005年止吐药物的用药金额为2.5亿元，到2009年已达到5.7亿元。

NK-1受体拮抗剂是一种具有全新作用机制的止吐药物，通过抑制P物质向脑神经发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作为第一个NK-1受体拮抗剂首次在美国上市，开启该领域新的研究方向。它可以有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。2009年默克公司阿瑞匹坦销售额为3.13亿美元，且自从其上市以来其用药金额就一直呈现良好的增长态势。而福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物，他们在药效上是相当的，且是注射剂型。在治疗过程中，有时呕吐患者口服给药难以实现,这时就需要通过直肠或静脉给药的方式，所以福沙匹坦对于口服阿瑞匹坦来说是个很好的补充。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法和纯化方法，所述制备方法主要包括以下内容：以式Ⅰ阿瑞匹坦为原料，在适当的有机溶剂及纯化水的存在下，通过饱和碳酸氢钠调节pH，与磷试剂在膦酶的作用下进行缩合反应得到产品溶液；产品溶液经过超滤膜过滤除去膦酶，经过柱层析除掉过量的磷试剂后，再经酸化洗脱，低温浓缩至干后，加入甲醇析出固体，抽滤，甲醇洗涤，收集固体，该固体即为粗产品；

所述粗产品的纯化方法包括以下内容：在粗产品中加入适量甲醇，再加入2当量葡甲胺，搅拌溶解后再次经低温浓缩，少量甲醇溶解并滴入乙醇/乙腈体系的溶剂中，低温搅拌析晶，抽滤后得式Ⅱ所示的产品福沙匹坦二甲葡胺；

进一步地，所述的有机溶剂为甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯中的任意一种或几种的组合。优选地有机溶剂为乙酸丁酯。

进一步地，所述的磷试剂为磷酸、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的任意一种或几种的组合。优选地磷试剂为磷酸氢钠。

进一步地，所述制备方法中，阿瑞匹坦、有机溶剂、纯化水、磷试剂、膦酶的质量比是：4.0～6.0：45～48：90～95：60～70：1。

进一步地，所述缩合反应的温度为15～25℃，优选地温度为20～25℃；所述缩合反应的时间为8～12小时。

进一步地，所述柱层析是以大孔吸附树脂层析，洗脱剂为纯化水。

进一步地，所述膦酶为PPDK(pyruvate phosphate dikinase)。