[发明专利]一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本公开涉及一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。本公开涉及一种新型苯并杂环基类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(IM)所示的新型苯并杂环基类蛋白E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。

技术领域

本公开属于医药领域，是关于一种新型苯并杂环基类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(IM)所示的新型苯并杂环基类小脑蛋白(cereblon)E3泛素连接酶蛋白质结合的配体化合物和包含其的蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)化合物、其制备方法，及其在医药上的应用。本公开在医药上的应用展示了(但是不限制)其作为雌激素受体降解剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途。

背景技术

蛋白降解靶向嵌合体PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras)技术的概念是在2001年提出的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001,98,8584)，早期的PROTACs通过肽段招募E3连接酶，分子透膜性较差，活性受限；2008年出现了基于MDM2E3连接酶的小分子PROTACs，但这些分子的活性并不好；直到2010到2012年，出现了目前常用的基于小脑蛋白(CRBN，cereblon)和VHL(von Hippel-Lindau)的E3连接酶的配体，使得小分子配体与E3连接酶的结合水平达到了微摩尔级别，为之后PROTACs的发展奠定了基础。

PROTACs是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体:一个是泛素连接酶E3配体,另一个是与靶蛋白结合配体,两个配体之间由连接臂相连。PROTAC通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶E3拉近,形成靶蛋白-PROTAC-E3三元复合物,接着E3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签,随后启动细胞内强大的泛素化水解过程,利用泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白，进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用(Cell BiochemFunct.2019,37,21-30)。与传统的小分子抑制剂相比,PROTACs展现出了独特的优势:1、PROTACs不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合,并且降解靶蛋白过程类似于催化反应,可循环结合、降解靶蛋白。从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能,因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不会发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子，支架蛋白和调控蛋白等，PROTACs也具有治疗潜力。

关于CRBN类型的E3连接酶配体的发现过程是和研究沙利度胺的作用机制相关的。2010年，科学家在研究沙利度胺毒性的过程中发现小脑蛋白(cereblon)是一种沙利度胺的结合蛋白(Science 2010,327,1345)。小脑蛋白是E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，它作为底物受体选择作用于泛素化的蛋白质。该研究表明，体内沙利度胺-小脑蛋白结合可能是沙利度胺致畸性的原因。后续研究发现该化合物和相关结构可用作抗炎剂、抗血管生成剂和抗癌剂，对沙利度胺结构的进一步改造得到的来那度胺和泊马度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明显降低，来那度胺已经在2006年经FDA批准上市。2014年在Science上发表了两篇开创性论文指出来那度胺发挥作用是通过降解两种特殊的B细胞转录因子，Ikaros家族锌指结构蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，这进一步揭示了沙利度胺结构可能通过与小脑蛋白的E3泛素连接酶蛋白复合物相结合，进而在降解目标蛋白中进一步发挥作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。