[发明专利]萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及萘酰亚胺‑多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明通过将萘酰亚胺‑多胺衍生物与环孢素A联合使用，提供了一种萘酰亚胺‑多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。试验结果证明，同单药组相比，联合用药能够显著抑制肝癌细胞的体内转移并明显提高单药组的抗肿瘤活性。同时，同单药组相比，联合给药能够提高荷瘤小鼠的生存率。联合用药后能够显著降低二者剂量，且抗肿瘤效果显著提高，并且对正常肝细胞的毒性低于肝癌细胞。环孢素A和萘酰亚胺‑多胺衍生物6c联合用药可能成为肝癌患者治疗的新方法。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肝癌(liver cancer)即肝脏恶性肿瘤，分为原发性肝癌和继发性肝癌。肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症死亡的主要原因。肝癌可由慢性感染乙肝(HBV)、丙型肝炎(HCV)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或酒精性脂肪肝炎(ASH)等疾病引起。大多数肝癌发现于长期炎性肝损害和肝硬化患者，通常确诊时已为中晚期。目前，针对肝癌的靶向治疗药物较少。因此，亟需探索新型有效的治疗策略。

环孢素A(Cyclosporine A，CsA)是由11个氨基酸构成的环状多肽，为钙调磷酸酶抑制剂家族中的一员。环孢素A(CsA)也是一种免疫抑制药物，主要作用于T淋巴细胞，常用于缓解器官移植后的排斥作用，包括肝脏、肾脏、心脏、等移植手术。此外，环孢素A还可用于治疗包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等多种自身免疫性疾病。

萘酰亚胺类化合物具有荧光特性，可用于荧光增白剂，荧光染料，荧光化学传感器等。同时，萘酰亚胺类化合物具有包括抗肿瘤在内的广泛的生物学功能。因此，萘酰亚胺类化合物备受科研工作者和药物研发人员的青睐。萘酰亚胺衍生物涉及到的作用机制：(1)进入细胞核，同DNA相结合，抑制D拓扑异构酶的活性，抑制DNA的修复，从而引起DNA损伤；(2)定位于线粒体，诱导线粒体ROS的升高，进而抑制细胞生长和诱导细胞凋亡；(3)定位于溶酶体，调控溶酶体的相关功能，通过诱导自噬性凋亡抑制肿瘤的生长。但是，萘酰亚胺类化合物具有血液毒性、骨髓抑制性，这限制了这类化合物在临床上的应用。因此，需要寻找更为有效和安全的解决方案。

近年来，有少量文献报道显示环孢素A具有抗肿瘤活性。发明人在现有技术基础上，初步试验发现，在高浓度条件下，单用环孢素A和单用萘酰亚胺衍生物时均具有一定的抗肿瘤效果，但是毒副作用明显。虽然在低浓度条件下，单用环孢素A和单用萘酰亚胺-多胺衍生物时抗肿瘤效果不理想，但联合应用环孢素A和萘酰亚胺-多胺衍生物后可降低二者给药剂量，且能够明显提高其抗肿瘤效果，同时又对正常肝细胞的毒性较低。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，发明人经长期的实践探索，通过将萘酰亚胺-多胺衍生物与环孢素A(CsA)联合使用，提供了一种萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。试验结果证明，将萘酰亚胺-多胺衍生物与环孢素A联合作用于人肝癌细胞和小鼠肝癌细胞，表现出较强的抑制肝癌的活性，且具有较好的协同抑制肿瘤的效果，环孢素A与萘酰亚胺-多胺衍生物联合用药对正常肝细胞没有毒性，表现出对肿瘤细胞的选择性抑制作用，因而具有较好的实际应用价值。

本发明的另一个目的是提供一种含有环孢素A的抗肿瘤药物组合物。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一种萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抗肿瘤药物中的应用。