[发明专利]一种托匹司他的合成方法

说明书

本发明提供了一种托匹司他的合成方法，涉及药物合成技术领域。该托匹司他的合成方法，包括以下步骤：将原料4‑氰基吡啶在醇类溶剂、碱性试剂下与80％的水合肼保温搅拌反应，后处理得到中间体1，或者在盐酸条件下后处理得到中间体1的盐酸盐形态；中间体1或中间体1的盐酸盐形态在溶剂、缩合剂下与2‑氰基‑4‑吡啶羧酸反应，后处理得到中间体2；中间体2在醋酸条件下升温回流2～4h，降温至室温后，过滤，鼓风干燥得到托匹司他(晶型I)。本发明合成方法生产成本低、收率高、纯度高、三废较少，适合于工业化生产托匹司他及其中间体。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种托匹司他的合成方法。

背景技术

托匹司他(Topiroxostat，化学名：4-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-氰基)，由日本富士药品株式会社研发，于2013年8月获日本厚生省批准并首次于日本上市。适用于具有痛风症状的高尿酸血症的治疗新药。

托匹司他是一种高选择性的非嘌呤骨架的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOR)。体外试验研究结果显示：浓度为100μmol/L时对醛氧化酶、嘌呤核苷酸氧化酶等的抑制作用不足10％。通过对XOR的选择性阻断作用(ki值：5.1nmol/L)从而发挥抑制内源性尿酸的形成。

此外，托匹司他对其他嘌呤嘧啶代谢酶无阻断作用，它是针对XOR的特异性抑制剂。与XOR反应中心的4价钼形成稳定的复合物，从而阻断XOR与多个氨基酸残基的相互作用。一项在痛风伴高尿酸血症患者(血尿酸值高于8.0mg/dL，年龄：20-65岁)进行的与安慰剂对照的多中心、随机、双盲平行试验研究结果显示：各受试者在给药结束时与给药前相比血尿酸值下降的比值、托匹司他各剂量组血尿酸下降明显低于安慰剂对照组(p0.001)。

日本株式会社富士药品在中国申请的专利CN104411686B公开了一种托匹司他制备方法：

该方法采用化合物(2)与异烟肼在碱金属醇盐的存在下反应得到化合物⑶，在氰化剂的存在下氰化反应得到化合物⑷，然后在酸催化剂的作用下闭环反应得到目标分子。

上海医药工业研究院在中国申请的专利CN105348264B公开了一种制备方法:

由异烟酸甲酯经氮氧化、肼解得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与4氰基吡啶在醇碱条件下反应得到化合物Ⅵ，然后上氰基得到化合物Ⅶ，再在酸性条件下关环得到托匹司他目标分子。

开封制药(集团)有限公司在中国申请专利CN107266423B公开了一种托匹司他合成方法：

该方法以4-氰基吡啶为起始原料，通过双氧水氧化制得中间体1，再与甲醇钠、氯化铵反应生成中间体2，中间体2与4-氰基吡啶在溴化亚铜、碳酸钠作用下发生成环反应生成中间体3，中间体3与三甲基氰硅烷发生氰基化反应生成托匹司他。但是最后一步氰基取代反应收率低，较难提纯获得托匹司他晶体。

首先在环化前上氰基，上氰基的过程中副产物较多，且未反应完全的中间体在高温条件下会优先关环，因为托匹司他溶解性极低，关环后的副产物极难通过重结晶除去，因此得到托匹司他未能直接达到原料药级别；其次授权公告号为CN104411686B和CN105348264B的专利在合成托匹司他的时候均使用醇和水作为反应溶剂，最终扣环得到的初始产品为水合物，需要在80℃以上的条件下真空干燥，才能除去水分子得到药用晶型(晶型I)，干燥不到位得到的产品为混晶。因此开发高收率、高纯度、三废较少的适合于工业化生产的托匹司他及其中间体制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种托匹司他的合成方法。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：