[发明专利]贝派地酸的制备方法

说明书

本发明揭示了一种贝派地酸(Bempedoic acid)的制备方法，其步骤包括：异丁酸乙酯与2‑(5‑溴正戊基)‑1,3‑二氧环戊烷在碱促进剂作用下发生缩合反应，再经水解反应得到中间体8‑氧杂‑2,2‑二甲基辛酸，该中间体与7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸发生格氏反应制得贝派地酸。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为工业化生产提供了一条新途径。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种降脂药贝派地酸的制备方法。

背景技术

贝派地酸(Bempedoic acid)是由Esperion Therapeutics研发与上市的一种口服三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，可通过抑制肝脏内的胆固醇合成，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。该药于2020年2月通过美国食品药品管理局(FDA)的审批在美国上市，商品名为Nexletol。该药是一种三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶，也是近20年来，FDA首次批准的非他汀类的口服降胆固醇药物，用于治疗杂合体家族性高胆固醇血症成年患者，或者需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者。

贝派地酸的化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。

国际专利WO2004067489报道了贝派地酸及其类似物的合成方法。其合成路线为：

分析上述合成路线，其合成过程是通过异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷低温和无水无氧条件下经有机金属碱作用下发生缩合反应得到7个碳的碳链化合物；该中间体与对甲苯磺酰甲基异腈在强碱性和四丁基碘化铵催化下制得对甲苯磺酰甲基异腈加成物；该加成物再依次经过酯水解和羰基还原最终得到目标产物贝派地酸。

由此可以看出，该方法的关键原料对甲苯磺酰甲基异腈属于比较难以获得的不常见原料；且部分反应需要在低温、无水和无氧环境下进行，且多步后处理需要通过高温蒸馏或柱层析方法进行提纯，因而不适合规模化生产，制约了该产品的工业化过程。

在此基础上，国际专利WO2020141419和WO2020194152以及中国专利CN109721486A、CN111170855A和CN111285760B等从原料和单元反应选择、合成路线设计、反应条件优化以及后处理改进等方面对目标产物贝派地酸的制备进行了进一步研究，并从不同的角度提出了新的合成思路和制备方法。

寻求新的科学高效和简洁的途径，从而获得一种更加经济、环保、绿色可替代工艺路线和制备方法，对于贝派地酸原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的贝派地酸(Bempedoic acid)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种贝派地酸(I)的制备方法，

该方法包括步骤：异丁酸乙酯与2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷在碱促进剂作用下发生缩合反应，再经水解反应生成8-氧杂-2,2-二甲基辛酸(II)；所述8-氧杂-2,2-二甲基辛酸(II)与7-溴-2,2-二甲基庚酸与镁所形成的格氏试剂发生格氏反应制得贝派地酸(I)。

反应路线示意图如下：

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料异丁酸乙酯、2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷和碱促进剂的投料摩尔比为1:0.9～1.1:1.0～1.2，优选1:1:1.1。