[发明专利]医用水凝胶的制备方法、水凝胶及敷料

说明书

本发明提供了一种制备医用水凝胶的方法，所述制备方法包括以酯化的方式将分别将LA修饰到HEP和MA‑HHA上，制得水凝胶的前驱体，即LA‑HEP，以及LA‑MA‑HHA。再向前驱体混合溶液中加入催化量的还原剂，触发硫辛酸中双硫键部分断开形成巯基，通过巯基‑双硫键动态交换反应，再次形成双硫键引发两个前驱体发生交联形成水凝胶。本发明还提供了一种医用水凝胶以及包括该种水凝胶的敷料。本发明以肝素钠、硫辛酸、透明质酸和甘露糖为复合材料的原料，采用巯基‑双硫键动态交换反应的活性可控交联策略制备水凝胶，其具有分批次、持续抗炎促修复的作用。

技术领域

本发明涉及生物材料技术领域，具体而言涉及一种医用水凝胶的制备方法，以及包含所述水凝胶的医用敷料。

背景技术

糖尿病食物综合症是全世界糖尿病患者的主要健康问题之一，糖尿病是一种慢性高血糖症，通常分为两种流行的类型，即1型糖尿病和2型糖尿病(T2D)，其中，T2D是由自身免疫胰岛素缺乏和胰岛素抗性引起的非胰岛素依赖型糖尿病，而糖尿病患者中患有T2D的占90-95％。伤口愈合是一个复杂的、高度调节的过程，是维持皮肤屏障功能的关键，而糖尿病患者的伤口存在愈合缓慢甚至不愈合的情况，从而导致糖尿病足和截肢，这是造成糖尿病高致残率的主要并发症，严重情况下可威胁患者生命。表面伤口的愈合需要多种因素的协同作用，使受伤的皮肤恢复其屏障功能，造成糖尿病伤口愈合困难的机制较为复杂，包括氧化应激、慢性长期的炎症、新生血管的减少、末梢神经病变、细胞外基质累积及重塑的失衡等。

糖尿病患者伤口中持续的炎症反应和过量的活性氧(ROS)是糖尿病患者伤口愈合延迟的主要原因之一。在T2D中，由于葡萄糖代谢受损，在糖尿病伤口的急性炎症阶段，白细胞产生的过量的炎症因子和ROS无法正常清除，从而导致细胞毒性和伤口愈合缓慢，因此，在糖尿病患者的伤口愈合过程中清除过量的ROS和炎症因子非常重要。

目前市场上的促进糖尿病伤口愈合的水凝胶主要通过载药的方式来实现，其本身并不具有明显的抗炎性能。在这类载药水凝胶中，肝素更多的以医药小分子的形式掺杂在其中，这样材料整体的抗炎能力就会受制于水凝胶本身的包封率，载药量和释放率，并且肝素的释放是借助一定的载体，并没有实现抗炎药物与炎症因子的直接接触，这样就会降低载药水凝胶的抗炎能力，且对于糖尿病等慢愈合伤口的修复，若在伤口表面使用大量的肝素钠会导致伤口凝血机制降低，使伤口长期流血而引起其他疾病。高分子量透明质酸和甘露糖都是常见的物质，在生物医用高分子领域由于其良好的生物相容性被广泛应用，近年来有研究表明其在诱导巨噬细胞极化上有着良好的效果，但是由于其的诱导需要较长的时间，因而不能被广泛的应用。

发明内容

针对现有的治疗糖尿病伤口慢愈合的缺陷，本发明以肝素钠、硫辛酸、透明质酸和甘露糖为原料，采用巯基-双硫键动态交换反应的活性可控交联策略，通过控制外界响应刺激可逆地激活或终止“巯基-双硫键”动态交换反应，进而实现在宏观和微/纳米多尺度下水凝胶结构和性能的可控构筑，制备具有环境响应性水凝胶材料。

本发明的另一目的还在于提出一种包含前述水凝胶材料的医用敷料，基于自身固有的抗炎性能的环境响应的水凝胶，纳米尺度的肝素钠能够更好的吸附炎症因子，促进伤口的修复，同时通过甘露糖修饰后的透明质酸诱导巨噬细胞极化为抗炎的M2表型，从源头上降低炎症因子，与肝素钠协同作用，实现持续的分批次抗炎。

根据本发明目的的第一方面提出一种制备水凝胶的方法，包括以下步骤：

S1：制备LA-HEP前驱体

以酯化的方式将LA接枝到HEP上，制备LA-HEP前驱体，其中，通过CDI来活化硫辛酸的羧基，而后将活化后的硫辛酸与活化的肝素钠的羟基进行酯化缩合反应，得到硫辛酸修饰的肝素钠前驱体LA-HEP；

S2：制备LA-MA-HHA前驱体