[发明专利]一种利用微反应装置连续生产非布司他的方法

说明书

本发明提供了一种利用微反应装置连续生产非布司他的方法。该方法以化合物I为起始原料，可以快速、安全地合成非布司他，大大提高了产率，减少了副反应，整体工艺绿色环保，且大幅降低了生产成本，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及到一种利用微反应装置制备抗高尿酸药物非布司他的生产工艺。

背景技术

非布司他(英文名：Febuxostat，别名：非布佐司他、非布索坦)，化学名称为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，是由日本帝人(Teijin) 集团研制开发的，临床上主要用于治疗痛风和高尿酸血症的药物。非布司他于2004年4月在欧盟批准上市，于2009年2月在美国经FDA批准上市。结构式如下式表示：

非布司他是一种非嘌吟类选择性黄嘌吟氧化酶/黄嘌吟脱氢酶抑制剂，能够抑制黄嘌吟氧化酶的氧化态和还原态，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。作为新型抗尿酸药物，非布索坦结束了别嘌醇独占市场的历史，开创了痛风治疗的新时代。

非布司他的制备方法有多种，市面上主要有2种合成方法，分别为路线一和路线二。

路线一和路线二都以化合物I为起始原料，两者方法相似，只是前两步的反应次序不一样。两条路线都需要高温反应，且产生较多的废酸，环境污染较大；另外反应后处理需要多次离心、烘料，反应时间较长，会额外的增加成本。

微反应装置也称为微反应器或微通道反应器，是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率。相比于传统的反应设备，微通道反应器具有传质传热效率提升上千倍、反应安全性高、物料配比精确、生产重现性良好、自动化程度高等优势，其应用范围越来越广。

综上，本发明的目的是利用微反应器的特点及优势提供一种利用微反应装置连续生产非布司他的方法。

发明内容

本发明提供了一种利用微反应装置连续生产非布司他的方法。该方法以化合物I为起始原料，优化了反应条件和参数，可以快速、安全地合成非布司他，大大提高了产率，减少了副反应，整体工艺绿色环保，且大幅降低了生产成本，具有很好的应用前景。其合成路线如下所示：

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种利用微反应装置生产非布司他的方法，它包括以下步骤：

(1)将溴代异丁烷溶于甲醇中，得到均相溶液A；

(2)将化合物I溶于甲醇/水溶液中，再加入氢氧化钾的水溶液，得到均相溶液B；

(3)将氨水和碘溶于甲醇/水溶液中，得到均相溶液C；

(4)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的第一微混合器，混合后通入第一微反应器；

(5)将步骤(3)制得的均相溶液C和第一微反应器流出液分别同时泵入微通道反应装置中的第二微混合器，混合后通入第二微反应器；

(6)收集第二微反应器的流出液，用稀盐酸调至酸性得非布司他粗品。

本发明的一些具体实施方式中，上述利用微反应装置生产非布司他的方法，其中步骤(1)中，得到均相溶液A中，溴代异丁烷的浓度为0.25～0.75g/mL。