[发明专利]一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种2，4，5‑三氟苯乙酸的制备方法，属于医药化工领域，本发明以1，2，4‑三氟苯和多聚甲醛及氯化剂反应得2，4，5‑三氟苄氯；2，4，5‑三氟苄氯溶于电解质溶液中，以惰性金属或其他电极为阴极，以活泼金属为阳极，在通电条件下与CO₂反应，经酸化、提纯后得到2，4，5‑三氟苯乙酸。本发明原料廉价易得，反应条件温和，三废少，安全性好，易于实现工业化，并且产品纯度高，质量稳定，完全符合作为药物中间体的使用要求，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体的涉及一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。

背景技术

2，4，5-三氟苯乙酸是合成治疗II型糖尿病药物Sitagliptinphosphate/Januvia(商品名)的关键中间体，该种药物是Merck公司最新上市的首个DPP-IV抑制剂，其治疗II型糖尿病的疗效好、副作用小、安全性和耐受性好，具有广阔的市场前景。

目前，已经公开了多种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。比如：

美国专利US068，141报道了以2，4，5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯在碱性条件下反应，水解后得到2，4，5-三氟苯乙酸。但该路线反应条件要求高，原子经济性差，不适合工业化生产。

美国专利US6,870,067报道了将2，4，5-三氟溴苯制成格式试剂后，与烯丙基溴反应，再在三氯化钌催化下，用高碘酸氧化得到2，4，5-三氟苯乙酸。但该方法中的格氏反应往往采用乙醚等低沸点易挥发溶剂，容易爆炸，生产安全性差，格氏试剂不稳定，产品收率低，且所用催化剂三氯化钌及氧化剂高碘酸价格昂贵，不适合工业化生产。

中国专利200510030162.0报道了以1，2，4-三氟苯为原料，氯磺酸及氯化锌为氯化剂，与多聚甲醛经Blanc反应，制备得到2，4，5-三氟苄氯，再在乙腈中加入相转移催化剂进行氰化反应，最后水解得到2，4，5-三氟苯乙酸。但该路线中氯磺酸有极浓的刺激性气味，安全性差，且相转移催化剂难以回收利用，原子经济性差，生产成本大幅度提高，环境友好性差，因此不适合工业化生产。另外，氰化反应后得到的2，4，5-三氟苯乙腈需经分离提纯后才能进行水解反应，而分离提纯产物一直是合成化学的难题，用水提取分离只适用于亲水产物，蒸馏技术也不适宜用于挥发性差的产物，使用有机溶剂又会引起交叉污染。现在全世界每年的有机溶剂消耗达50亿美元，对环境及人体健康构成极大威胁。随着人们环境保护意识的提高，在全世界范围内对绿色化学的呼声越来越高，传统的溶剂提取技术急待改进。

中国专利200810187895.9报道了用三氟卤苄在有机溶剂中与镁进行反应，制成格式试剂，再与二氧化碳反应得到2，4，5-三氟苯乙酸，该方法无水条件要求高，操作难度大，安全性差，不适合工业化。

故而，需要研发一种反应条件要求低，操作方便，生产安全性好，环境友好性佳，成本低，产品收率高的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。

发明内容

1.要解决的技术问题

本发明要解决的技术问题在于提供一种反应条件要求低，操作方便，生产安全性好，环境友好性佳，成本低，产品收率高的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，以克服现有技术的缺陷。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采取如下技术方案：

本发明以1，2，4-三氟苯为原料，氯甲基化后在电解质溶液中与CO₂直接发生电羧化反应直接合成2，4，5-三氟苯乙酸，无论是从生产安全性的角度还是降低生产成本的角度都是合理的。

本发明提供一种2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法，通过以下路线实现：

具体步骤为：