[发明专利]一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用

说明书

本发明涉及一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用，所述建立方法包括如下步骤：借助制剂与药代动力学软件，采用高级房室吸收与转运模型作为吸收模型，选择药物及制剂理化性质参数和人体生理信息参数，并输入氯雷他定的药代动力学实测数据，建立氯雷他定PBPK模型。该模型建立方法是一种快速、经济、准确度高和可行的氯雷他定非临床预测方法，为氯雷他定的药物研究和制剂评价提供了新的思路。将该模型外推至儿童群体，克服了儿童在临床试验方面难度突出的弊端，为儿童仿制药制剂的一致性评价做出了一定的贡献，具有显著的现实意义。

技术领域

本发明属于药代动力学技术领域，具体涉及一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用，尤其涉及一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其在对不同的氯雷他定制剂进行生物等效性评价中的应用和在预测氯雷他定的儿童药代动力学数据或预测不同制剂在儿童群体的生物等效性结果中的应用。

背景技术

氯雷他定是一种长效，非镇静性的三环抗组胺药，对周围的组胺H1受体具有选择性拮抗作用。氯雷他定选择性地抑制主要位于呼吸道平滑肌细胞，血管内皮细胞，胃肠道和免疫细胞上的H1受体。氯雷他定与不同细胞中的H1受体结合，导致血管通透性降低，平滑肌张力降低，并减少周围伤害感受器的激活。在高浓度下可以抑制组胺从肥大细胞和嗜碱性粒细胞中释放。由于氯雷他定不会穿过血脑屏障，它不影响中枢神经系统的神经元，从而防止了白天的嗜睡或镇静作用，氯雷他定广泛用于儿童等特殊人群的临床抗过敏治疗。

仿制药与原研药的质量和疗效一致是一致性评价的核心内容，保证我国药品临床有效性和安全性是一致性评价的最终目的，仿制药与原研药有着相同的活性成分(API)和剂型，但二者制剂工艺、处方组成、原料药粒径等制剂参数的不同，影响了药物在人体内的溶出行为，继而影响药物的吸收和转运等药动学(PK)行为。目前国际常用体外溶出度试验来评价仿制药的PK行为，间接评价其临床疗效。因此，寻找仿制药体外溶出和PK行为之间的相互关联，明确影响药物体内行为的关键质量属性是目前一致性评价研究的关键技术问题。

生理药动学模型(physiologically based pharmacokinetic，PBPK)是一种能够预测体内药动学行为的建模方法，它根据解剖学将生物体分成多个生理学意义上的隔室。PBPK模型可用来模拟口服药物的ADME过程，也可用来搭建制剂的体内外相关性(in vitro-in vivo correlation,IVIVC)，根据体外实验结果预测生物等效性。近年来，PBPK建模已经成功用于难溶性药物的一致性评价体内外相关性研究，并被FDA和EMA所认可，大幅提高了药品研发的成功率，降低了研发风险和成本。

由于儿童群体的特殊性，儿童药物制剂研发困难重重：①儿童有着与成人不同的生理解剖架构，且不同年龄段具有不同的生理特征，不能直接套用现有成人药物制剂的研发模式。②儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和评价方法等诸多方面具有特殊性，在临床试验方面难度突出。而PBPK模型作为药物开发中的决策工具、研究优化工具和数据分析工具，已被学术界、制药行业和监管机构应用于儿科药物开发和治疗。因此，基于儿童生理解剖架构建立PBPK模型，寻找儿童仿制药体内外试验相关性，预测儿童群体的生物等效性结果，将是促使我国儿童药物制剂质量与国际接轨的一条捷径。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其应用，尤其提供一种氯雷他定PBPK模型的建立方法及其在对不同的氯雷他定制剂进行生物等效性评价中的应用和在预测氯雷他定的儿童药代动力学数据或预测不同制剂在儿童群体的生物等效性结果中的应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种氯雷他定PBPK模型的建立方法，所述建立方法包括如下步骤：