[发明专利]一种2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全连续流制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨甲基嘧啶的全连续流制备方法。本发明将氰乙酰胺、N,N‑二甲基甲酰胺和催化剂的混合溶液，与三氯氧磷在微混合器中混合，在微通道反应器中进行连续流反应得到（二甲基氨亚甲基）丙二腈；经过连续淬灭、连续萃取分离，有机溶液进行浓缩，与甲醇溶液混合后继续与有机碱进行反应得到2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶；反应混合液经过连续过滤后固体用甲醇溶解，与氢气共同经过微混合器后输送到固定床微通道反应器中进行氢化反应，产物经过浓缩干躁和纯化处理得到2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨甲基嘧啶产品。本发明反应条件温和，反应时间短，产物收率高，能耗低，绿色安全，并且易于工业放大应用。

技术领域

本发明属于化学工程技术领域，具体涉及一种2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全连续流制备方法。

背景技术

2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（4）是合成维生素B₁的重要中间体。维生素B₁作为一种重要的基础营养成分，具有多种生理作用：保护神经系统，促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物笑话，改善精神状况，维持神经系统、肌肉、心脏的正常活动，同时有助于带状疱疹的治疗。维生素B₁的合成制备一直备受关注。

美国专利3689498、美国专利3792076、美国专利3853946、美国专利3901888、美国专利2820050、英国专利772256、德国专利2323845以及Todd和Bergel（J. Chem. Soc.,1937, 364）等均叙述了2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法。此法中，2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶的合成路线长、工艺复杂，成本高且环境污染重，难以工业化应用。世界专利WO2012/075677、中国专利103261173和陈芬儿等（Org. Process. Res. Dev., 2012, 16, 57）均描述了2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶经催化氢化制备化合物（I）的方法。该法以价廉的氰乙酰胺为起始原料，先将氰乙酰胺原位脱水生成丙二腈，再与Vilsmeier试剂反应制得（二甲基胺亚甲基）丙二腈，继而与盐酸乙脒缩合制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。此法原料易得且价廉、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成路线短，但突出的缺点是整个工艺过程反应时间长，原料利用率低，氢化反应压力高，危险性大，能耗高，且工艺过程产率低。上述方法都在传统间歇式反应釜中进行。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及本质安全的连续化制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、安全隐患大、能耗高和效率低的不足，本发明提供一种2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全连续流制备方法，该方法的反应时间极大缩短，产物的收率大幅提高，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。

本发明提供的2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全连续流制备方法，使用依次连通的微混合器、微通道反应器、连续蒸馏浓缩、连续震荡反应器、连续过滤和连续淬灭、萃取及分离设备组成的微反应系统，所述方法具体步骤为：

（1）将氰乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和催化剂的混合溶液，与三氯氧磷分别输送进第一微混合器中，然后在微通道反应器内进行连续流反应，得到混合反应物料；

（2）步骤（1）中从微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与无机碱的水溶液和有机溶剂分别同时进入连续淬灭、萃取和分离设备中，进行连续萃取分离；

（3）对步骤（2）中流出的有机相溶液进行连续浓缩处理，剩余的油状物用有机溶剂溶解后，与盐酸乙脒溶液一同输送到第二微混合器中，混合物料紧接着被输送到连续震荡式反应器中进行缩合成环反应。收集从连续震荡式反应器中流出的混合物料进行连续过滤，滤饼用含有碱剂的有机溶剂溶解后，被输送到储液缓冲罐进行收集。