[发明专利]一种己酮可可碱注射液及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种己酮可可碱注射液及其制备方法。其制备方法为：将处方量的渗透压调节剂加入配制总体积量40‑60％的注射用水中，搅拌溶解，调节pH至6.5‑7.5，然后加入处方量的己酮可可碱，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，调节pH至6.5‑7.5，经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，灌装，灭菌，得己酮可可碱注射液。与现有技术相比，本发明实现了在不加入稳定剂的情况下保证产品质量稳定性的目的，处方更加简单，在加速6个月试验过程中，总杂含量≤0.05％，杂质含量基本不增加，pH值稳定，溶液颜色始终为无色澄明溶液，同时还降低了生产成本，便于实现工业化生产，具有较高的推广价值。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种己酮可可碱注射液及其制备方法。

背景技术

己酮可可碱，化学名为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子式C₁₃H₁₈N₄O₃，是一种甲基黄嘌呤衍生物，是在从可可否豆中提取的可可豆碱上引入己酮基而得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒，微臭、微苦，在三氯甲烷中易溶，在水中或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。己酮可可碱可降低血液粘稠度，从而改善血液流动性，促进缺血组织的微循环，增加特殊器官的氧供，还可通过抑制磷酸二酯酶升高细胞内三磷酸腺苷含量，从而改善红细胞的变形能力，除此之外，还具有降低纤维蛋白原，抑制红细胞及血小板的聚集。

但是，现有己酮可可碱注射液处方组成为己酮可可碱、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水，在长期放置过程中会出现杂质增加，注射液pH变化较大的问题。为了提高己酮可可碱注射液的稳定性，一般需要加入稳定剂，如加入牛磺酸和维生素B6作为稳定剂，或不饱和脂肪酸等作为稳定剂，处方较为复杂。稳定剂的加入会增加患者用药安全性的风险，也会增加工艺步骤，增加生产成本。因此，研发一种处方简单且稳定性高的己酮可可碱注射液，对提高患者的用药安全及降低生产成本具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有的己酮可可碱注射液存在的长期存储过程杂质增多、pH值变化较大以及含有较多辅料的问题，本发明提供一种己酮可可碱注射液及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种己酮可可碱注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，将处方量的渗透压调节剂加入配制总体积量40-60％的注射用水中，搅拌溶解，加入pH调节剂调节pH至6.5-7.5，然后加入处方量的己酮可可碱，搅拌溶解，得己酮可可碱药液；

步骤b，向所述己酮可可碱药液中补加注射用水至配制总量，加入pH调节剂调节pH至6.5-7.5，经过孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，灌装，灭菌，得己酮可可碱注射液。

相对于现有技术，本发明提供的己酮可可碱注射液的制备方法，通过先调节体系的pH至6.5-7.5后再加入己酮可可碱，且加入己酮可可碱后再次调整体系pH为6.5-7.5的工艺，显著提高了己酮可可碱在溶液中的稳定性，并配合将药液经孔径依次减小的多级聚醚砜滤芯过滤，减少了制备过程中引入的工艺杂质，同时，还进一步提高了己酮可可碱注射液产品质量的稳定性，显著降低了存储过程中杂质含量的增加，使长期存储过程中注射液pH稳定在6.5-7.5。本发明通过严格控制制备工艺及参数，实现了在己酮可可碱注射液中不加入除氯化钠之外其他辅料且产品长期稳定性良好的目的，避免了辅料对注射液造成的不利影响，也避免了辅料带来的用药安全问题，同时本发明采用终端灭菌的方法，在制备过程中不采用活性炭，大大提高了产品临床用药的安全性，降低了生产成本，具有广阔的应用前景。

优选的，所述多级聚醚砜滤芯过滤为三级聚醚砜滤芯过滤，其中，第一级聚醚砜滤芯的孔径为1.0μm，第二级聚醚砜滤芯的孔径为0.45μm，第三级聚醚砜滤芯的孔径为0.2μm。