[发明专利]一种PEG化雷帕霉素化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于属于生物医药技术领域，涉及一种PEG化雷帕霉素化合物及其制备方法与应用。该化合物如式(I)所示，其中，n为10‑150。制备方法为将mPEG‑COOH溶于有机溶剂中，加入催化剂EDC·HCl和DMAP，以及RAPA，在10～40℃避光下搅拌反应。以及该化合物及其药物制剂在制备用于减少免疫应答的药物中的用途，可有效抑制生物药物如尿酸氧化酶等的抗药抗体生成，具有良好的临床应用前景，特别适合将其制备成纳米药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种PEG化雷帕霉素化合物及其制备方法与应用。

背景技术

2018年全球最畅销与销售额增长最大的TOP10药品中有8种为单克隆抗体。全球生物医药产业快速增长，但与小分子化药相比，大多数生物药物都具有免疫原性，进入机体后会引起免疫应答，产生抗药抗体，从而中和或改变生物药物的药物动力学和生物分布，更严重地可能诱导机体出现超敏反应等危及生命的毒副作用。因此，抑制生物药物治疗时抗药抗体的生成对提高生物药物的安全性和有效性非常关键。

免疫抑制剂是指对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞(T细胞和B细胞等巨噬细胞)的增殖和功能，从而能降低抗体免疫反应。免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。

雷帕霉素(rapamycin，RAPA)，又称西罗莫司，是吸水链霉菌所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制剂，可用于治疗癌症、抗移植物排斥反应及其它免疫性疾病的辅助治疗。雷帕霉素可通过阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)参与的信号转导，阻止T细胞分化和树突状细胞成熟，从而发挥免疫抑制的作用。

Takashi K.Kishimoto首次报道负载免疫抑制剂-雷帕霉素的聚乳酸-羟基乙酸(poly(1actic acid-co-glycolic acid)，PLGA)纳米粒具有免疫耐受性，可有效抑制生物药物的抗药抗体的生成(Nature nanotechnology，2016，11(10)： 890-899)，并将其定义为免疫耐受性纳米粒。上述文献报道将雷帕霉素包埋到PLGA载体上制备的雷帕霉素PLGA纳米粒具有诱导免疫耐受、抑制生物药物的抗药抗体生成的功能。PLGA为人工合成的高分子量化合物，其本身不具有药理作用，为一种药用辅料产品。

发明内容

本发明的第一目的是提供了一种PEG化雷帕霉素化合物，该化合物具有适宜的疏水雷帕霉素端和亲水PEG链端，是制备纳米粒的良好载体。

本发明的第二目的是提供了一种制备上述化合物的方法，反应条件温和、操作简单。

本发明的第三目的是提供了一种上述化合物的应用，将其制备成纳米药物、冻干制剂、药物组合物以及在制备用于减少免疫应答的药物中的用途。

一种如式(I)所示的PEG化雷帕霉素化合物，其中，n为10-150。

本发明还公开了一种上述的PEG化雷帕霉素化合物的制备方法，将 mPEG-COOH溶于有机溶剂中，加入催化剂EDC·HCl和MAP，以及RAPA，在10～40℃避光下搅拌反应。

在本发明的一实施例中，该制备方法的反应温度优选为20～30℃。

在本发明的一实施例中，所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种或两种，优选为二氯甲烷。

在本发明的一实施例中，所述的mPEG-COOH与RAPA的摩尔比为 5∶1～1∶5，优选为3∶1-1∶3。

在本发明的一实施例中，还包括反应后的分离纯化步骤，所述的分离纯化步骤为透析纯化法或硅胶柱层析法。