[发明专利]克立硼罗的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法

说明书

本发明涉及化学医药领域，提供了克立硼罗五种晶型：晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及晶型E，本发明还提供了用于制备这五种晶型的制备方法。本发明所涉及的晶型溶解性好，并在高温、高湿、长期放置等过程中稳定性好，引湿性低，易于储存，对于开发药用克立硼罗具有重要意义。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及克立硼罗，即4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈的五种新晶型：晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法。

背景技术

克立硼罗（crisaborole），化学名为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，是辉瑞于2016年5月花费52亿美元收购Anacor公司所获得一款非甾体PDE4抑制剂。2016年12月，本品获得FDA批准上市，用于治疗儿童和成人轻度至中度特应性皮炎，商品名为Eucrisa®。该药还在加拿大、澳大利亚和以色列等国获批，用于治疗2岁及以上患者的轻度至中度特应性皮炎（湿疹）。欧盟也于2020年3月批准克立硼罗软膏（20mg/g），商品名为Staquis®，用于治疗2周岁以上且皮肤患病面积小于40%患者的轻度至中度特应性皮炎（湿疹），本品是近十几年来第一种获批用于欧洲患者的非激素类的局部用药。本品化合物结构如下所示：

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药物晶型与药物的质量和疗效有直接的关系，研究药物的多晶型及其性质，具有多方面的意义和价值。多晶现象影响药物的原料药及制剂的制备、稳定性、制剂的溶出及生物利用度，进而影响药物的制剂处方和制备工艺。对于大多数药物而言，不同的晶型，在理化性质方面存在一定的差异，这种差异必然影响到药物的疗效和毒副作用。

克立硼罗目前公开报道的有4种晶型（WO2017193914A1），克立硼罗易溶于如异丙基乙醇、丙二醇等常见的有机溶剂，不溶于水。因此，通过对克立硼罗多晶型研究，选择药用优势的克立硼罗晶型制备药物，可以保证克立硼罗在成药性制备、药物贮存过程中的晶型稳定性，可以改善药物的溶出速度和生物利用度，提高药物的治疗效果，减小毒性。依据克立硼罗优势晶型特点确定制剂工艺，可以有效保证生产的批间药物等效性，从而制备优质、高效、安全的制剂。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了避免因晶型导致的研发失败问题，寻求克立硼罗新晶型，为临床用药提供更多定性定量信息。

本发明的目的之一在于提供克立硼罗五种新晶型，发明中命名为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E，其中，晶型A为甲醇化物，晶型B为无水物，晶型C和晶型D为多元醇化物，晶型E为无水物。

本发明的目的之二在于提供所述的克立硼罗晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E的制备方法。

本发明一方面，提供一种式（I）的克立硼罗晶型A，

使用Cu-Kα辐射，晶型A的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ±0.2°）为7.6°、12.4°、14.3°、19.1°、25.7°及26.9°处具有衍射峰。

晶型A的制备方法包括：将克立硼罗用多元醇和甲醇的混合溶剂加热溶解，冷却搅拌析晶，过滤，减压干燥12~24h，得到晶型A。其中，多元醇选自丙三醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙二醇，多元醇与甲醇的混合体积比选自1:1~1:10。

优选地，多元醇与甲醇的混合体积比选自1:5。

本发明另一方面提供一种式（I）的克立硼罗晶型B，

使用Cu-Kα辐射，晶型B的粉末X射线衍射图在衍射角（2θ±0.2°）为6.7°、12.6°、16.8°、17.6°、22.4°及25.5°处具有衍射峰。

克立硼罗晶型B的制备方法包括将克立硼罗晶型A在高温下真空干燥12h以上，其中高温温度选自100~150℃。