[发明专利]一种基于阳离子-π作用的疏水药物的增溶方法

说明书

本发明提供了一种药物组合物、疏水药物的增溶方法、以及阳离子在制备药物组合物中的应用。药物组合物包括疏水药物和阳离子。所述阳离子与所述疏水药物形成阳离子‑π作用。利用金属阳离子与药物中的芳香环形成阳离子‑π作用来破坏药物中的芳香环之间的共轭化学体系及其与水分子之间的疏水作用，从而达到药物增溶的目的。溶解度可以增加1‑100倍。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种药物组合物、阳离子在制备药物组合物中的应用、疏水药物的增溶方法。

背景技术

越来越多的生物活性物质被发现或被合成，所得到的新化学实体往往存在生物溶解度小、生物利用度低的问题，尤其是天然药物中的有效成分多为难溶性成分这在一定程度上限制了其被开发为临床可应用的药物，因此，如何提高难溶性药物的溶解度，提高药物的临床疗效提高难溶性药物的溶解度和生物利用度对这些活性物质的临床应用具有非常重要的作用。目前已经开发出的增溶方式有：胶束增溶、加入助溶剂或潜溶剂、制成固体分散体，脂质体包裹，形成环糊精包合物和成盐等，使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等表面活性剂的经典方法可以在一定程度上改善药物的溶解度，但部分表面活性剂的加入会影响制剂的吸收和生理活性，增加制剂的刺激性或毒性；固体分散体技术的最大问题之一便是稳定性较差，制成的固体分散体在储存过程中极易老化，导致溶解性降低；脂质体包裹可以显著提高了其载药量，但是脂质体为非均相体系，工艺复杂，且制备过程中引入有机溶剂引起毒性；形成环糊精包合物，虽然提高了其溶解性，但载药量均较低，包合比重现性不好，严重影响增溶效果；成盐对药物分子的化学结构要求较高，只有很少的药物能通过成盐而增溶。因此，研究开发一种提高药物在生理溶液中的溶解度，提高其生物利用率的新型增溶技术具有重大社会意义和市场价值。

发明内容

为了克服现有技术中的药物增溶方式存在的增溶效果差、安全性低、稳定性差的技术缺陷，本发明的第一方面，提供了阳离子在制备疏水药物增溶剂中的应用，所述的阳离子是二价阳离子、三价阳离子中的一种或两种组合。所述阳离子与所述疏水药物形成阳离子-π作用。利用金属阳离子与药物中的芳香环形成阳离子-π作用来破坏药物中的芳香环之间的共轭化学体系及其与水分子之间的疏水作用，从而达到药物增溶的目的。本申请克服了现有技术中使用大量表面活性剂或有机溶剂会存在毒性，且在与药物结合过程中可能出现药物的析出；且固体分散体存在长期放置稳定性差的技术缺点。通过调节阳离子的浓度和种类可有效提高含有芳香环的药物在生理溶液中的溶解度。采用紫外吸收光谱测定疏水药物的溶解度，溶解度可以增加1-100倍。

本发明的第二方面，提供一种疏水药物的增溶方法，将疏水药物与阳离子混合从而使阳离子与疏水药物之间形成阳离子-π作用，增加疏水药物在水中的溶解度；所述的阳离子是二价阳离子、三价阳离子中的一种或两种组合。

所述的疏水药物选自选自抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、解热镇痛抗炎药物、血液系统疾病药物、泌尿系统疾病药物、激素及内分泌系统疾病药物、免疫抑制剂中的任一种或两种以上。

所述的疏水药物为槲皮素、青蒿素、紫杉醇、阿霉素或喜树碱。

所述二价阳离子，优选二价金属阳离子，进一步优选Mg²⁺、Ca²⁺、Ba²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺、Fe²⁺中的任一种或两种以上。

所述三价阳离子，优选三价金属阳离子，进一步优选Fe³⁺、Al³⁺、Co³⁺、Sc³⁺中的任一种或两种以上。

所述疏水药物与水中的阳离子通过振摇、涡旋震荡、超声分散中的任一种或两种以上的方式混合。

进一步地，所述疏水药物与所述阳离子混合的时间为1-24h。