[发明专利]一种贝派地酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种贝派地酸的制备方法，它包括以下工艺步骤：(1)中间体BP‑B的合成：将化合物A溶解于硝基甲烷中，在碱性条件下发生亲核反应得到中间体BP‑B；(2)中间体BP‑C的合成：将步骤(1)所得的中间体BP‑B在碱性条件下经过Nef Reaction反应得到中间体BP‑C，(3)贝派地酸的合成：步骤(2)所得的中间体BP‑C与还原剂发生还原反应，得所述贝派地酸。该工艺第二步反应避免使用了昂贵的对甲苯磺酰甲基异腈试剂。该工艺第三步反应避免使用了柱层析分离，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种贝派地酸的制备方法。

背景技术

高水平的LDL-C可导致动脉壁内和上的脂肪和胆固醇积聚，称为动脉粥样硬化，这可能导致包括心脏病或中风在内的心血管事件。在美国，有7800万人或超过20％的人口有较高的LDL-C。欧洲有7300万人，日本有3000万人，也有升高的LDL-C。美国约有1300万动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)患者，即便使用最大耐受剂量的脂质修饰疗法(包括对他汀类药物不耐受的人群)，仍然有较高水平的LDL-C，导致较高的心血管事件风险。这些患者中的绝大多数人需要额外降低LDL-C近30％来实现治疗目标。

然而，很多动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)患者尤其合并家族性高胆固醇血症(HeFH)时，即便使用最大耐受剂量的他汀类药物并联合胆固醇吸收抑制剂，仍然有较高水平的LDL-C，导致较高的心血管事件风险。这些患者需要他汀以外的降脂药物降低LDL-C来实现治疗目标。如果LDL-C水平不高，医生会为患者开出现在临床通用的依折麦布(商品名益适纯)。极端情况下，会选用PCSK9抑制剂。但是价格昂贵。

Esperion Therapeutics公司推出了贝派地酸(bempedoic acid)，是一款first-in-class的每日一次、补充、口服的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低LDL-C水平。临床研究发现bempedoic acid单药治疗使LDL-C降低达30％，与依泽替米贝(ezetimibe)联合可降低LDL-C约50％，加入稳定他汀类治疗(阿托伐他汀)中还能再降低20％。

2020年2月21日，美国食品和药物管理局(FDA)已批准降胆固醇新药Nexletol(Bempedoic acid)，作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)成究有着非常重要的意义。该品种获批的剂量是180mg/片，由于患者众多，剂量大，原料药全球的需要量大，所以，研究原料药的合成工艺特别重要。

原研专利WO2004067489报道Bempedoic acid的合成路线如下：

该路线以异丁酸乙酯和1，5-二溴戊烷作为起始原料，经过缩合反应得到化合物A，化合物A和对甲苯磺酰甲基异腈在强碱性的条件下反应得到化合物B，化合物B酸化水解得到化合物C，化合物C在酯水解得到化合物D，化合物D在硼氢化钠还原条件下得到Bempedoicacid。工艺在第二步反应中使用了昂贵的对甲苯磺酰甲基异腈，在第三步反应中还是用了柱层析纯化分离。总之，该方法效率低，成本高，不适用于工业化大生产。因此，很有必要研究一种贝派地酸的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低，效率高，条件温和，适合工业化大生产的用于合成贝派地酸的制备方法。

本发明的目的通过如下技术方案实现：一种贝派地酸的制备方法，它包括以下工艺步骤：

(1)中间体BP-B的合成：将化合物A溶解于硝基甲烷中，在碱性条件下发生亲核反应得到中间体BP-B，所述化合物A与中间体BP-B的结构式分别为：