[发明专利]一种冻干口腔崩解片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种冻干口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备冻干口腔崩解片的处方和工艺，单位剂量中包括对酸性或对碱性不稳定的活性成分1mg～50mg，骨架支撑剂1mg～40mg，酶解明胶1mg～40mg。本发明所述制备方法工艺简便易行，口感好，崩解时间短。本发明所制得的冻干口腔崩解片在高温、高湿、光照条件下，经过21天放样后，杂质总量低于0.34％，各杂质均未超出杂质限度要求，且各杂质增长速度较慢。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种对酸性或对碱性不稳定的活性成分冻干口腔崩解片制剂及其制备方法。

背景技术

口腔崩解片指的是能在口腔内迅速崩解或者溶解的制剂，此类制剂在口腔中遇到唾液能迅速崩解并大部分溶解。患者是在药物变成液态后将药物服下。口腔崩解片出现于20世纪70年代后期，Gregory等采用冷冻干燥技术制造了高孔隙率的药物载体，该载体在口腔中遇到唾液后迅速溶解。口腔崩解片以其独特的优越性越来越受到患者的喜爱，吞咽困难是抗精神病药物的常见副作用，因此对于精神病患者，普通片不易吞服的缺点会导致病人顺应性差，所需的护理投入更多，甚至出现咳呛或噎食等危及生命的可能。注射给药虽然起效快，但价格更高，病人顺应性也差。

明胶由动物皮肤、骨等结缔组织中的胶原部分降解而成，制备工艺通常包括碱法、酸法以及酶法。酶法制备明胶的方法可以分为两种:第一种是用酶溶液处理骨素或皮胶原,在酸性溶液中搅拌,先得到胶原溶液,再通过等电点沉淀的原理获得沉淀纤维,分离沉淀、加热获得明胶；第二种是用酶溶液处理代替浸灰过程,经一段时间处理骨或皮料,再加热抽提获得明胶。用于酶法制胶的酶种按其来源可分为:动物蛋白酶、植物蛋白酶和微生物蛋白酶三种。常用的动物蛋白酶有胰蛋白酶(trypsin)、胃蛋白酶(pepsin)和糜蛋白酶(chymotrypsin)等。植物蛋白酶有木瓜蛋白酶(papain)、菠萝蛋白酶(bromelin)和无花果蛋白酶(ficin)等。微生物蛋白酶主要是来源于枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、链霉菌等微生物分泌的复合蛋白酶。

然而，发明人发现在酸性条件或者碱性条件下制备得到的明胶中含有部分杂质，受此杂质的影响，在后期生产口腔崩解片的工艺过程中易使制剂中的活性成分被氧化或者被水解生成内酰胺、硫代内酰胺、氮氧化物等杂质，而且在药液储备期间容易出现异常。

CN101904824B中公开了一种奥氮平口崩片制剂，选用微晶纤维素为干粘合剂虽然提高了崩解时间，但是由于处方中含有微晶纤维素，舌面上会有残留，口腔中有砂砾感，人体顺应性较差，且片子成型性较差。

CN104706603A中公开了一种奥氮平冻干口腔崩解片，选用明胶与水解明胶3-4：1组成的混合体系为粘合剂，但是明胶经水解作用后，肽键断裂，变为多肽，分子量降至2000-10000，一方面其崩解性能降低，另一方面明胶水解成为水解明胶后可能带来更多的杂质成分，同样会造成活性成分的降解。

发明内容

本发明解决了含有明胶的冻干口腔崩解片制剂中各杂质易超出杂质限度要求的缺陷，提供了一种载药量高、口服吸收速度快、杂质含量低的含有对酸性或对碱性不稳定的活性成分冻干口腔崩解片。

本发明还解决了含有明胶的冻干口腔崩解片制备过程中药液异常，特别是随搅拌时间的延长，药液越来越粘稠，取样困难的缺陷。

因此，本发明一方面提供了一种冻干口腔崩解片，所述的冻干口腔崩解片单位剂量内包含：对酸性或对碱性不稳定的活性成分1mg～50mg，优选5mg～10mg；骨架支撑剂1mg～40mg，优选4mg～8mg；粘合剂1mg～40mg，优选4mg～8mg，所述的粘合剂为酶解明胶，所述的酶解明胶的分子量为30000-300000。

优选的，所述的酶解明胶为酶解猪骨明胶、酶解猪皮明胶或酶解牛骨明胶，更优选的，所述的酶解明胶为酶解牛骨明胶。