[发明专利]一种含有π-π共轭吡啶基脂质衍生物及制备方法、应用

说明书

本发明提供了一种含有π‑π共轭吡啶基脂质衍生物及制备方法、应用；本发明π‑π共轭吡啶基脂质衍生物的合成方法简单，原料成本低，且反应试剂易得无污染、反应条件温和；本发明方法具有较好的推广性，利于大规模生产；本发明提供的一种含π‑π共轭吡啶基脂质体相比于传统脂质体制剂，可利用π‑π堆积作用显著增加阿霉素纳米脂质体载药量并提高制剂稳定性，实现药物对肿瘤组织的氧化刺激释放，增强疗效；本发明提供的π‑π共轭吡啶基脂质衍生物制备的阿霉素吡啶基功能化脂质体用于体内试验时，对小鼠的肾脏和肝脏无毒副作用，且不会不会影响小鼠的正常生长，生物利用度高。

技术领域

本发明属于生物医药领域；尤其涉及一种含有π-π共轭吡啶基脂质衍生物及制备方法、应用。

背景技术

纳米药物是指通过一定的物理包封或化学键连接的方法将抗肿瘤药物包载到载体中形成的尺寸为20-200nm的药物。相比于传统的小分子化疗药物，纳米药物具有以下优势：1)提高药物溶解度和稳定性，延长其血液循环时间；2)利用增强的高通量和滞留效应(EPR)被动靶向至肿瘤组织，增强药物的生物利用度；3)可设计抗原-抗体和受体-配体介导主动靶向分子，实现药物高摄取及高渗透肿瘤组织，降低毒副作用，获得更好的治疗效果；4)引入刺激响应(外源性刺激和内源性刺激)调节负载药物的可控释放，进一步提高疗效。基于此，纳米药物将显著改善肿瘤相关疾病的治疗效果。

脂质体作为一种纳米药物载体，已经广泛用于递送小分子药物和核酸，且多种脂质体纳米药物被批准用于肿瘤的临床治疗，如阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体和阿糖胞苷脂质体。但临床结果显示，纳米药物的治疗效果依然不能完全令人满意，这主要归因于其低载药量(＜10％)、差稳定性、内吞进入肿瘤细胞的能力不足和胞内释放缓慢等内在问题。因此，如何趋利避害，扬长避短，最大限度地发挥脂质体纳米药物的减毒增效，对于肿瘤药物治疗意义重大且具有极大的临床应用前景。

针对现有的脂质体纳米药物难以满足高载药量、高稳定性，同时又能在胞内响应释放的功能化挑战，本发明提供了一种含有π-π共轭吡啶基的双硫磷脂酰胆碱及其在阿霉素纳米药物中应用。利用吡啶基脂质材料与阿霉素药物分子之间强π-π堆积作用，有效实现对药物的稳定、高效负载，但在肿瘤微环境中能发生氧化还原降解，迅速释放包裹的药物，提高药效。本发明的双硫吡啶基脂质衍生物及其所制备的阿霉素脂质体具有高载药量和高稳定性的特点，一定程度上解决了目前临床上应用的阿霉素脂质体存在的低药量和安全性隐患，这对于开发具有我国自主知识产权的功能性载体材料具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供了一种含有π-π共轭吡啶基脂质衍生物及制备方法、应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

第一方面，本发明涉及一种含有π-π共轭吡啶基脂质衍生物，其化学结构通式(I)表示：

其中，

N为5-8的整数；

所述π-π共轭脂质衍生物以具有生物相容性的吡啶基作为脂质分子的疏水部分，提供π-π堆积作用，与芳香结构的小分子疏水药物非共价键结合以增强药物递送过程中稳定性和载药量。

第二方面，本发明还涉及前述含π-π共轭吡啶基脂质衍生物的合成方法，具体步骤如下：

步骤1，将巯基烷酸(I-1)溶解于无水二氯甲烷(或三氯甲烷，或甲苯)中，搅拌下逐滴加入三苯基氯甲烷的二氯甲烷溶液，两者投料摩尔比为1:1-1:5，室温反应4-12h。反应结束后，旋蒸除去二氯甲烷(或三氯甲烷，或甲苯)；浓缩后，用乙酸乙酯(或乙腈或石油醚)重结晶，得到三苯基醚保护的巯基烷酸(I-2)，该步骤的化学反应方程式如下：