[发明专利]一种用于慢性伤口愈合的水凝胶及制备方法

权利要求书

1.一种用于慢性伤口愈合的水凝胶，其特征在于：水凝胶含连接有基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸；

水凝胶为连接有基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸和醛基修饰的葡聚糖混合形成的互穿网络结构聚合物水凝胶；

所述基质金属蛋白酶敏感多肽为具有MMP-2酶的剪切位点的多肽(MMP-sensitivepeptide)；其中，MMP-sensitive peptide氨基酸序列为CPLG-LAG-NH-NH₂。

2.按权利要求1所述的用于慢性伤口愈合的水凝胶，其特征在于：所述连接有基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸和醛基修饰的葡聚糖质量比为2:1～4:1。

3.一种权利要求1所述的用于慢性伤口愈合的水凝胶的制备方法，其特征在于：(1)将连有基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸溶解在PBS缓冲液中，得到高分子溶液；

(2)将醛基修饰的葡聚糖溶解在PBS缓冲液中，得到高分子溶液；

(3)将步骤(1)和(2)所得高分子溶液混合，即形成的互穿网络结构聚合物水凝胶。

4.按权利要求3所述的用于慢性伤口愈合的水凝胶的制备方法，其特征在于：

1)选取分子量为40～70KD的透明质酸钠(HA)，质量浓度范围在1％-3％，加入阳性离子交换树脂进行活化8-12小时，过滤后得滤液，加四丁基氢氧化铵调节pH至7.0～9.0，而后冷冻干燥得到四丁基修饰的透明质酸(HATBA)；

2)将上述获得四丁基修饰的透明质酸、N-(2-氨基乙基马来酰亚胺)三氟乙酸盐、卡特缩合剂，按照摩尔比为1:(1.0～1.5)：(1.0～1.5)混合，混匀后加入二甲基亚砜，在15～25℃氮气环境下搅拌反应1～4小时，反应物经透析，而后冷冻干燥，即得马来酰亚胺修饰的透明质酸(HA-mal)；

3)将质量之比为1：(1.2～1.5)的马来酰亚胺修饰的透明质酸和金属蛋白酶敏感多肽溶解于PBS缓冲液中，在氮气环境下搅拌反应2～4小时，反应物经透析，而后冷冻干燥得连接基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸；

4)选用分子量为40～70KD的葡聚糖(Dex)溶解于水中，溶解后滴加高碘酸钠溶液，在15～25℃避光搅拌1～2天，加入乙二醇停止反应，将混合物经透析获得冷冻干燥，即得到醛基修饰的葡聚糖(Dex-CHO)；其中，Dex与NaIO₄的质量比为1:(0.5～1)；

5)将连接基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸和Dex-CHO分别溶于溶解在PBS缓冲液中，各自溶液终浓度范围为2％～12％，而后将两溶液混合，即得水凝胶；其中，连接基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸和Dex-CHO质量比为2:1～4:1。

5.一种权利要求1所述的用于慢性伤口愈合的水凝胶的应用，其特征在于：所述水凝胶在制备用于慢性伤口愈合药物中，作为载体的应用。

6.一种用于慢性伤口愈合药物制剂，其特征在于：药物制剂为甲磺酸去铁胺与权利要求1所述水凝胶混合，使甲磺酸去铁胺填充至水凝胶互穿网络结构中的形成水凝胶形式外用药物制剂。

7.按权利要求6所述的用于慢性伤口愈合药物制剂，其特征在于：所述制剂为将连接有基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸和Dex-CHO分别溶于溶解在PBS缓冲液中，各自溶液终浓度范围为2％～12％，配制质量浓度为50％～70％的甲磺酸去铁胺溶液，将连接基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸溶液和Dex-CHO溶液和甲磺酸去铁胺溶液搅拌混匀得到含有甲磺酸去铁胺的HA/Dex水凝胶药物制剂；其中，连接基质金属蛋白酶敏感多肽的透明质酸、Dex-CHO、甲磺酸去铁胺(DFO)的质量比为30.3:(8.0～13.5):1。

8.一种权利要求6所述的用于慢性伤口愈合药物制剂的应用，其特征在于：所述药物制剂在制备慢性伤口糖尿病溃疡中的外用药物中的应用。