[发明专利]一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用

说明书

本发明提供了一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用。本发明含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物能够抑制胃癌细胞的增殖，迁移和侵袭，诱导凋亡，且具有周期阻滞作用。在细胞水平上具有比5‑氟尿嘧啶更高的活性，在动物水平上具有比卡培他滨更高的活性，口服给药有效，相比卡培他滨毒性更低，更加安全有效。且该化合物具有较好的药代动力学性能，可应用于制备抗胃癌药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用。

背景技术

肿瘤是继心脑血管疾病后严重威胁人类生命健康的第二大杀手。2018年全球共有1,810万癌症新发病例，960万人因此死亡。其中，胃癌的发病率位列第五，致死率高居第三。据统计，2018年，全球胃癌新发病例为103万例，死亡人数为78.3万人，相当于全球每12例恶性肿瘤导致的死亡中就有1例是胃癌。中国作为胃癌大国，每年胃癌死亡病例占全球同期胃癌总死亡数的40%以上。国内胃癌发病率仅次于肺癌，死亡率高居第三。可见，胃癌已经成为严重威胁全球，尤其是我国公民健康的主要公共卫生问题。此外，我国主要以进展期胃癌为主，手术无法根治。目前临床常用口服抗胃癌药物主要为：替吉奥，卡培他滨和替加氟等，这些药物均为细胞毒药物5-氟尿嘧啶的前药，但由于胃癌对该类药物的敏感性较差，导致其治疗有效率及治愈率均较低。此外，其不良反应严重，有很强的致畸性和致癌性，长期使用有引起第二肿瘤的危险。综上所述，目前针对胃癌的口服药物治疗存在不良反应严重，适用范围有限及逐渐产生的耐药性等问题，因此急需开发出安全有效、适用范围广的新靶向抗胃癌药物。

癌症的最大特点是细胞的无限增殖，这是由于细胞周期的紊乱造成细胞无法正常分化和凋亡引起的。细胞周期是细胞生命运行的核心，其受到包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinases, CDKs)在内的多种蛋白分子的精细调控。目前，以CDKs作为肿瘤治疗的靶点已成为抗肿瘤靶向药物研究的重点方向之一。但已上市CDK抑制剂的靶点均为CDK4/6，均针对乳腺癌，且其具有中性粒细胞、白细胞减少等不良反应。2014-2017年间, 日本科学家Yanagi发现CDK16 (PCTAIREI/PCTK1)在多种癌组织中高表达，敲除CDK16基因后，癌细胞的增殖被抑制。2020年最新研究表明：敲除癌基因GATA6后，CDK16的表达下调，引起胃癌细胞凋亡。针对CDK16靶点开发抑制剂或许能为抗胃癌药物提供新思路。目前针对CDK16抑制剂较少，且均为已知的其他激酶抑制剂，因此针对该靶点开发新型抑制剂也可为其分子功能研究建立基础。

研究CDK16与抑制剂的作用模式可以发现，其药效团结构由一个铰链结合位点和两个疏水口袋组成。值得注意的是，该药效团模型与HDAC抑制剂相似。二者药效团区别在于HDAC抑制剂中存在对活性至关重要的锌离子螯合端。那么反转酰胺键，破坏其螯合环，或许就能靶向CDK16，从而用于治疗HDAC抑制剂无法发挥作用的实体瘤。鉴于此，我们应用非经典电子等排原理，设计、合成一种新型含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，以期寻找到高效低毒的新型口服抗胃癌药物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备方法；

本发明的另一个目的是提供含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。

本发明一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其结构式如下：

其中，R为甲基乙胺，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，甲基苯胺，二氢吡啶，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，四氢吡咯，哌啶，氮杂环庚烷，吗啉，甲基哌嗪，吡啶，乙基哌嗪，丙基哌嗪，异丙基哌嗪，羟乙基哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-(2-氟乙基)-哌嗪， 1-(环丙甲基)哌嗪，环丙基哌嗪，环丁基哌嗪，1-(3-氧杂环丁基)哌嗪或1-甲烷磺酰哌嗪；R⁰为甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，苯基，硝基，氨基，氨基叔丁氧羰基，炔基，氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。