[发明专利]吲哚3-位取代的四氢-γ-咔啉化合物、其药物组合物及用途

说明书

本发明涉及一类四氢‑γ‑咔啉类衍生物，其具有cGAS抑制剂活性。具体地，本发明所提供的四氢‑γ‑咔啉类衍生物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明所提供的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、水合物、或其药学上可接受的盐，可用于制备作为cGAS抑制剂的药物，以及用于制备抗炎、抗感染、及预防或治疗自身免疫性疾病的药物。

技术领域

本发明涉及一类吲哚3-位取代的四氢-γ-咔啉化合物、其衍生物、药物组合物及制药用途。

背景技术

固有免疫系统运用一系列称为模式识别受体(pattern recognition receptors,PRR)的病原识别受体监视胞外危险信号、胞质的非己成分和自我成分损伤相关分子来启动不同的免疫应答(Nature Reviews Immunology 2013,13,551-565)。因此被认为是机体抵御入侵病原体的第一道防线。

双链DNA(dsDNA)具有免疫原生和炎症特性(Nature 1963,197,564-566；Lancet1963,282,113-116)，而环GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)为大多数细胞类型中胞质dsDNA的主要感受器。在dsDNA被识别后，cGAS运用ATP和GTP作为底物生成第二信使cGAMP(Science,2013,339,826-830)，后者结合并激活STING(stimulator ofinterferon genes,STING)，活化后的STING招募TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1,TBK1)和IκB激酶(IκB kinases,IKK)等激酶，这些激酶分别磷酸化下游干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)和激活核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)。从而导致促炎细胞因子白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)和I型干扰素(IFNinterferon，IFN-I)表达增加。因而cGAS通路的过度激活会导致炎症和自身免疫性疾病，如脓毒症、急性胰腺炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和Aicardi-Goutieres综合征(J Exp Med,2016,213,2527-2538；Annu.Rev.Immunol.2017,35,313-336)。

可见，cGAS-STING通路中关键的感受器分子cGAS可用作治疗炎症和自身免疫性疾病的小分子药物靶点，然而特异性抑制cGAS且安全有效的小分子抑制剂却不多见。Ru.521是仅有鼠源cGAS抑制活性而缺乏人源cGAS抑制活性的小分子抑制剂(Nat Commun 2017,8,750)；随后高通量筛选人源cGAS抑制剂的化合物库，获得了化合物G140和G150(Nat Commun2019,10,2261)；辉瑞公司也发现化合物PF 06928215在分子水平能够强效抑制人源cGAS酶活性，而在细胞中无抑制活性(PLoS ONE 2017,12(9):e0184843)。

因此，开发结构新颖、活性强的cGAS抑制剂有利于进一步研究cGAS小分子抑制剂在炎症和自身免疫性疾病治疗领域的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示化合物、其衍生物、药物组合物及制药用途。

本发明第一方面提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为氢；或者，R₁不存在，此时A环氮原子与相邻碳原子形成不饱和的碳氮双键；

B为C6芳基、C5-C6杂芳基、苯并C5-C6杂芳环基，或被选自各种卤素、氨基、氰基、醛基、羟基、烷氧基、-COORa、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代的C6芳基、C5-C6杂芳基或者苯并C5-C6杂芳环基；