[发明专利]一类四氢-γ-咔啉类衍生物、其药物组合物及应用

说明书

本发明涉及一类四氢‑γ‑咔啉类衍生物，其具有抑制cGAS的活性。具体地，本发明所提供的四氢‑γ‑咔啉类衍生物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明所提供的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、水合物、或其药学上可接受的盐，可用于制备作为cGAS抑制剂的药物，该类药物可用于抗炎、抗感染、及预防或治疗自身免疫性疾病。

技术领域

本发明涉及一类四氢-γ-咔啉(THγCs)类化合物、其衍生物、药物组合物及制药用途。

背景技术

模式识别受体(pattern recognition receptors,PRR)广泛存在于天然免疫细胞表面、胞内器室膜上、胞浆和血液中，可针对病原体或自身的组织损伤产生适度的免疫应答。机体主要通过一系列PRR来监视胞外危险信号和胞质的非己成分，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、环化二核苷酸等(Nature Reviews Immunology 2013,13,551-565)。

环GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)是一种核酸转移酶，也是大多数细胞中dsDNA的主要传感器，可感知来源于病原体、核或线粒体的dsDNA(Nature 1963,197,564-566；Lancet 1963,282,113-116)。在dsDNA被识别后，cGAS-STING信号通路被激活，从而分别磷酸化干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)和激活核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)。一方面，磷酸化的IRF3转移到细胞核中，激活编码I型干扰素(IFNinterferon，IFN-I)的基因转录。另一方面，被激活的NF-κB转移到细胞核，启动促炎细胞因子白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor,TNF)和IFN-I基因转录。cGAS-STING通路的过度激活参与炎症和自身免疫性疾病，如脓毒症、急性胰腺炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和Aicardi-Goutieres综合征(J Exp Med,2016,213,2527-2538；Annu.Rev.Immunol.2017,35,313-336)。

通过小分子抑制剂抑制cGAS可为治疗炎症和自身免疫性疾病提供一种有前景的治疗策略。然而，特异性抑制cGAS且安全有效的小分子抑制剂却不多见。Ru.521是仅有鼠源cGAS抑制活性而缺乏人源cGAS抑制活性的小分子抑制剂(Nat Commun 2017,8,750)；随后通过荧光素酶试验筛选了人源cGAS抑制剂的化合物库，最终获得化合物G140和G150(NatCommun 2019,10,2261)；辉瑞公司也发现化合物PF 06928215在分子水平能够强效抑制人源cGAS酶活性，而在细胞中无抑制活性(PLoS ONE 2017,12(9):e0184843)。

因此，开发结构新颖、活性强的cGAS抑制剂以用于治疗炎症和自身免疫性疾病具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示化合物、其衍生物、药物组合物及制药用途。

本发明第一方面提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为氢、C1-C3烷基，或被选自各种卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1-C3烷基；

R₂和R₃各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6芳基、C5-C6杂芳基、-C(＝O)Ra、-P(＝O)RbRc，或被卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基或-COORd取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C6芳基、C5-C6杂芳基；