[发明专利]一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种手性3,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，所述手性3,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物通过一价银盐结合不同的手性膦‑酰胺配体协同催化不同系列的偶氮甲碱叶立德与α‑取代的末端烯烃酰胺之间的1,3‑偶极环加成反应，在强碱处理下通过分子内环化直接获得手性3,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物。本发明所述制备方法步骤简单，原料相对廉价易得，腐蚀度低以及毒性较小，而且反应条件简单易实现。根据所述手性3,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法得到的3,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物可应用于药物抑制剂或药物中间体。

技术领域

本发明涉及辛烷衍生物合成技术领域，更具体地，涉及一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物不仅具有重要的医学研究价值(如在抑制凝血酶活性以及作为丝氨酸蛋白酶结构的片段抑制剂等方面)，而且其衍生物也是合成喹诺酮类抗菌药物、降血压药物、降糖药物及抗肿瘤药物的关键中间体。

据文献报道，1988年Kleinman小组利用环戊二烯和亚胺为原料，通过Diels-Alder反应，臭氧开环，Mannich反应以及氰基硼氢化钠还原等4步合成3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷类衍生物(参考文献：J.Org.Chem.,1988,53(4),896-899)。2010和2014年，Kudryavtsev小组报道了利用1,3-偶极环加成、脱酯化、酰胺缩合以及氰化亚铜催化环化等步骤实现了3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷类衍生物的合成(参考文献：Russian Journal of OrganicChemistry,2010,46(3),372-379；Tetrahedron,2014,70(43),7854-7864)。上述方法不仅步骤较长，原料腐蚀性及毒性较大，而且反应条件苛刻如低温零下78℃等。并且，采用上述方法合成的3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的主要得到的是消旋体类化合物，关于其手性的合成没有被报道过。而在药物活性方面，不同对映异构体的手性化合物往往具有显著的不同，因此实现手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷类衍生物的合成具有重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术中制备的3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物主要是消旋体的合成，而且存在反应步骤较长，原料腐蚀性及毒性较大，反应条件苛刻等方面的不足，提供一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的一锅法制备方法。

本发明要解决的另一技术问题是提供制备手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的应用。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，制备步骤包括：

S1.将银催化剂和手性膦-酰胺配体室温搅拌1～2h，然后加入偶氮甲碱叶立德与α-取代的末端烯烃酰胺，在-5～0℃搅拌反应2～24；

S2.在步骤S1中加入碱，在室温下搅拌1h～12h，待反应完全；

S3.在步骤S2反应完全的溶液中加入氯化钠溶液，加入萃取剂萃取，得到有机相；

S4.将步骤S3所得有机相干燥，过滤，减压浓缩，洗脱过柱，得到产物。

进一步地，所述α-取代的末端烯烃酰胺的取代基团为烷基、芳基、杂芳基的一种或多种。

进一步地，所述氧化银(Ag₂O)、碳酸银(Ag₂CO₃)、乙酸银(AgOAc)、三氟乙酸银(AgOTf)、苯甲酸银(PhCOOAg)，氟化银(AgF)的一种或多种一价银盐。