[发明专利]一种4-氨基-1-丁醇及其N-保护的衍生物的制备方法

说明书

本申请提供一种4‑氨基‑1‑丁醇及其N‑保护的衍生物的制备方法，以2‑吡咯烷酮为主原料，与乙酸酐(Ac₂O)、Boc酸酐(Boc₂O)或氯甲酸苄酯(CbzCl)在碱性催化剂的催化下合成N‑保护的吡咯烷酮中间体；向所述吡咯烷酮中间体溶液内加入硼氢化物还原剂进行还原，得到N‑保护的4‑氨基‑1‑丁醇衍生物粗品；对所述N‑保护的4‑氨基‑1‑丁醇衍生物粗品通过蒸馏纯化的方式获得N‑保护的4‑氨基‑1‑丁醇衍生物纯品，或者通过对N‑保护的4‑氨基‑1‑丁醇衍生物粗品加酸或加碱或加氢的方式脱除保护基生成4‑氨基‑1‑丁醇粗品后再经蒸馏纯化获得4‑氨基‑1‑丁醇纯品。整个制备方法的过程简单，所用的试剂环境友好，总收率60‑76％，工艺成本低，产品纯度高。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种4-氨基-1-丁醇及其N-保护的衍生物的制备方法，具体为4-氨基-1-丁醇及N-保护的-4-氨基-1-丁醇衍生物的制备方法。

技术背景

4-氨基-1-丁醇及N-保护的4-氨基-1-丁醇衍生物是重要的医药中间体及有机合成砌块。几十年来，其制备方法不断有新的报道或改进。

1974年Alewood等(Can J Chem，1974，52(24)：4083-4089)首先报道了从叠氮化合物出发经过一步反应直接得到了4-氨基-1-丁醇，收率61％，叠氮化合物容易发生爆炸，生产中存在安全隐患，不适合规模生产。

1985年，专利(DE：3415322，1985-10-31)报道使用4-卤代丁腈为原料，先还原氰基为氨基，然后在高温强碱的条件下将卤代基水解，得到4-氨基-1-丁醇。该反应原料不易得，且涉及氰基加氢还原，反应条件相对苛刻，不适合工业生产。

1997年，德国专利(DE：19602049)报道了2-丁烯-1，4-二醇还原氨化制备4-氨基-1-丁醇，此方法需要在高压的条件下进行，并且使用昂贵的醋酸铑为催化剂，成本较高。

2004年Maruyoshi等(Tetrahedron，2004，60(24)：5163-5170)报道了使用Cirtus重排的方法得到4-氨基-1-丁醇的氘代衍生物，产率只有15％左右，此方法只适合小量的特种试剂的制备。

2009年，马楠等(化学试剂，2009，31(2)：142，148)以4-氨基丁酸为原料，通过先Boc保护氨基、然后氯甲酸甲酯活化羧基，再用硼氢化钠还原羧基、最后脱除Boc保护基得到4-氨基-1-丁醇，总收率达到68％，但4-氨基丁酸价格较高，在第二步还原羧酸的反应过程中硼氢化钠用量太大(7当量)，成本高，且使用到硅胶柱色谱分离，因此不适合工业应用。

2016年，赵辉等(化学通报，2016，79(5)：453-454)以2，3-二氢呋喃为原料，先与2N盐酸水溶液反应，减压除去溶剂，得到的粗品与过量的吡啶及盐酸羟胺加热反应得到4-羟基丁基肟，再在雷尼镍催化下，加入等当量的浓盐酸氢化还原得到4-氨基-1-丁醇。此方法原料2，3-二氢呋喃价格较高，使用到不易回收且环境不友好的吡啶做碱，且涉及催化加氢危险反应。