[发明专利]氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用

说明书

本发明公开了氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用，属于医药技术领域。本发明晶型包括晶型A，晶型B，或者晶型C；其中，晶型A的XRPD图谱中至少包含处于和7.2°±0.2°处的特征峰；晶型B的XRPD图谱中至少包含处于和26.7°±0.2°处的特征峰；晶型C的XRPD图谱中至少包含处于和12.3°±0.2°处的特征峰。本发明晶型具有相当的稳定性，且所述晶型的制备方法具有简便易行、操作条件温和、成本低廉、适宜应用于药物研发和工业化生产的特点。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及氘代的喹唑啉类盐酸盐化合物的晶型及其制备和应用。

背景技术

EGFR(另外被称为ErbB1或HER1)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。当结合生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))时，该受体可以与另一个EGFR分子同源二聚化或与另一个家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或erbB4(HER4))异源二聚化。

erbB受体的同源二聚化和/或异源二聚化导致胞内结构域中的关键酪氨酸残基的磷酸化并且导致在细胞增殖和存活中涉及的许多细胞内信号转导途径的刺激。ErbB家族信号传导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管发生以及肿瘤细胞存活并且已经被描述于许多人类癌症中，包括肺癌、头颈癌以及乳腺癌。因此，erbB家族代表用于抗癌药物研发的合理靶标并且许多靶向EGFR或erbB2的药剂现在是临床上可获得的，包括吉非替尼(IRESSA^TM)、厄洛替尼(TARCEVA^TM)。

此外，已上市的几代抑制剂在治疗具有脑转移的非小细胞肺癌患者上都显示了有限的效果，如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼等，因为他们均不能有效的穿过血脑屏障(BBB)(Journal of Clinical Oncology Official Journal of the AmericanSociety of Clinical Oncology,2006,24(27):4517-4520；Neuro-oncology,2011,13(12):1364-1369)。同时，若干报道显示肺癌脑转移作为一种未满足的临床需求而出现(Journal of neuro-oncology,2005,75(1):5-14；Journal of Clinical Oncology,2004,22(14):2865-2872)。

当癌症扩散到脑脊髓(覆盖大脑和脊髓的组织层)时出现柔膜转移。转移可以通过血液扩散到脑膜或者它们可以从由流经脑脊膜的脑脊液(CSF)携带的脑转移行进。如果脑肿瘤进入CFS并且存活，它们可以贯穿中枢神经系统行进，这导致神经学问题(SurgicalNeurology International,2013,4(Suppl 4):S265-S288)。柔脑膜转移的发生率正在增加，部分是因为癌症患者活得更长，而且因为许多化学疗法和分子靶向治疗在脑脊液中不能达到足以杀死肿瘤细胞的浓度。

目前的一些喹唑啉抑制剂报道(例如US20140255428A1、CN108069946A)，已具有用于已经转移至CNS的癌症的治疗潜能或特性，但仍需进一步提高脑屏障渗透性能、增强代谢稳定性、改进药动学性质和成药潜能。

式(I)化合物是一种口服的喹唑啉类EGFR抑制剂，且具有良好的BBB渗透性、良好的选择性且具有良好的药代动力学性质。此化合物或其药学上可接受的盐在牵涉EGFR激活突变的疾病的治疗(例如癌症的治疗)中特别有用，例如非小细胞肺癌，尤其是非小细胞肺癌脑转移。

商业上重要的分子的不同晶型通常具有不同的性质，其可用于不同的情况。因此，例如结晶型通常比无定型稳定，使它们可用于该固体物质的长期保存，而无定型通常比结晶性更容易溶解，使得它们为某些目的而比结晶性在使用方面更有效。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此应对其晶型分析予以特别的关注。