[发明专利]一种热休克蛋白在制备抗胶质瘤药物中的应用及制备方法

说明书

本发明涉及一种热休克蛋白在抗胶质瘤药物中的应用，属于医药技术领域。本发明公开了一种热休克蛋白或其衍生物在制备抗胶质瘤药物中的应用，本发明的Hsp22蛋白或其衍生物能够靶向抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、促进胶质瘤细胞凋亡、缓解和改善胶质瘤恶化、治疗胶质瘤的，从而应用于抗胶质瘤的药物的制备中。所制备的药物在抗胶质瘤中，具有疗效显著的优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种具有抑制脑胶质瘤细胞增殖，延缓脑胶质瘤生长过程的多肽或其衍生物在治疗胶质瘤的潜在医学应用及其制备。

背景技术

胶质瘤是成年人颅内最常见、致死率最高的原发性恶性肿瘤，在颅内肿瘤中发病率高达40％～50％。占所有中枢神经系统肿瘤的比例将近28％，占恶性肿瘤的80％左右。胶质瘤起源于胶质细胞，是中枢神经系统极具侵袭性和致命性的肿瘤。据病理特征可分为四级，其中WHOⅢ级及WHOⅣ级肿瘤因存在更多细胞间变和核异型，微血管增殖及坏死，将其统称为高级别胶质瘤。胶质瘤包括星形细胞瘤、少突胶质母细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤，具有细胞迁移和扩散迅速、侵袭正常邻近组织、持续增殖能力和异质性，使得大多数高级别胶质瘤患者的总体生存期约为15个月，本病起病隐匿，进展缓慢，可发生于任何年龄。脑胶质瘤主要临床表现为癫痫、颅压增高所致的头痛、呕吐、视盘水肿症状，以及肢体偏瘫偏身感觉障碍等局灶性神经功能障碍。

胶质细胞是广泛存在于中枢神经系统和周围神经系统的支持细胞。中枢神经系统包括星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞；周围神经系统包括施万细胞、卫星细胞。由胶质细胞发生的肿瘤，称为胶质瘤细胞，胶质瘤，是发生于神经外胚层的肿瘤。

肿瘤依靠氧化磷酸化来提供其持续增长所需的大量ATP。线粒体功能障碍是由于氧气和底物的供应减少导致ATP生成受损和呼吸链结构改变，抑制细胞的增殖、迁移、侵袭，最终导致肿瘤细胞凋亡和坏死。

由于胶质瘤发生部位的特殊性(常发生于颅内深部和大脑功能区)以及胶质瘤细胞的侵袭性(可浸润到周围组织，导致与周围正常组织结构分界清)，目前对胶质瘤的研究以及治疗都存在一定难度。目前对脑瘤缺乏有效治疗手段：手术切除不仅难度高、副作用大，而且容易复发；血脑屏障的存在使大多数化疗药物难以到达脑病变部位而发挥有效作用；脑肿瘤大多对放疗不敏感。因此，探索新的脑瘤诊疗手段、有效改善患者生命质量成为神经科学领域基础研究工作者和临床医生亟需解决的医学难题之一。加强脑胶质瘤的基础研究，深入阐明其发生、发展及转移的分子机制机制，寻找具有关键作用的治疗靶点。在胶质瘤的综合治疗中急需寻找具有关键作用的治疗靶点对一种新型的生物学分子治疗手段来抑制胶质瘤细胞的生长和侵袭，对改进脑胶质瘤的治疗现状具有重要的理论和实践意义。

人类的Hsp22是一种分子量是21.6KDa小热休克蛋白，也被称为HspB8、H11激酶和E2IG1，由位于12q24.23的基因编码。这种小热休克蛋白由196个氨基酸组成，等电点是4.7，是已发现的十种哺乳动物小热休克蛋白中等电点最低的一种。于sHsp亚家族成员。虽然Hsp22和其他小热休克蛋白具有同源性,也有标志性的‘α-晶体结构域’，但是它以单体的形式存在。在体外Hsp22主要被蛋白激酶C和P44MAPK磷酸化。Hsp22不仅有分子伴侣的作用还有激酶活性、促凋亡或抗凋亡的作用，在延长生物体的寿命、抗缺血再灌注损伤、肿瘤和神经系统疾病变等很多方面发挥着重要作用。

热休克蛋白22/H11激酶(Hsp22)是一种应激诱导型蛋白，可对包括缺血在内的各种肿瘤微环境变化应激条件作出反应。在发现Hsp22通过诱导可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)的同工型，对抑制肿瘤具有强大的作用。本申请人在先前研究表明Hsp22位于线粒体以及核和胞质组分中。这些观察结果支持Hsp22的线粒体定位可能同时减少肝癌细胞存活和氧化代谢。在先前的小鼠肝癌模型中有很好的治疗作用。在新的研究中，我们采用胶质瘤细胞注射的方式建立裸鼠的胶质瘤模型，在给予Hsp22后胶质瘤形成的瘤子体积明显减少。目前尚无有关通过Hsp22来缓解胶质瘤病变过程的相关报道。Hsp22有望成为胶质瘤症状缓解、改善和治疗的新药物选择。

发明内容