[发明专利]一种托伐普坦口服制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种托伐普坦口服制剂及其制备方法，首先将托伐普坦原料药分散在载体‑羟丙纤维素和有机溶剂中；将托伐普坦原料药分散在载体‑羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂中，分别采用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，严格控制喷雾干燥过程中的工艺参数，再减压干燥制成两种托伐普坦固体分散体：水溶性固体分散体和肠溶性固体分散体，两种固体分散体再与辅料制备成托伐普坦口服制剂，速释固体分散体在胃中溶解，肠溶性固体分散体在肠道中溶解，减少了因局部浓度过高、过饱和而析出的情况，能更好的保证药品的生物利用度。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种托伐普坦口服制剂及其制备方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)，化学名称为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，结构式如下：

托伐普坦为白色结晶或结晶性粉末，略微溶于甲醇或乙醇(99.5)，几乎不溶于水，属于BCS IV类药物，具有低溶解低渗透性质，需改善其理化性质，提高其溶解性和渗透性，达到提高溶出和生物利用度的效果。

固体分散体是指药物以分子、无定型态等高度分散在一种水溶性材料、难溶或肠溶性材料中而形成的一种分散体系。水溶性材料制备的速释型固体分散体可以大大改善难溶性药物的溶出，制备成速效制剂，从而提高药物的生物利用度。采用肠溶性载体制备成固体分散体，则可以控制药物在肠中释放。

交联聚乙烯吡咯烷酮、高取代羟丙纤维素皆水溶性载体，制成速释固体分散体，在胃肠道溶解后会因局部浓度过高、过饱和而析出，导致溶出度降低，从而影响生物利用度。

中国专利CN101686941A公开包含苯并氮杂的药物固体制剂及其生产方法，在实施例中提及分散体制备工艺，采用载体为羟丙纤维素，羟丙纤维素为水溶性的载体，制备成速释型固体分散体，速释型的固体分散体在胃肠道溶解后会因局部浓度过高、过饱和而析出，从而影响生物利用度。

在江苏恒瑞在其专利CN 102470178A中，将托伐普坦与交联聚乙烯吡咯烷酮和其他水溶性载体溶解于有机试剂中通过喷雾干燥制备的托伐普坦固体分散体。交联聚乙烯吡咯烷酮为水溶性载体，制成速释固体分散体，在胃肠道溶解后会因局部浓度过高、过饱和而析出，导致溶出度降低，从而影响生物利用度

在四川百利在其专利CN 102366412 B中，将托伐普坦和高取代羟丙纤维素粉碎后溶解于有机试剂中喷雾干燥制备固体分散体，与其他辅料经一定工序制备片剂。高取代羟丙纤维素为水溶性载体，制成速释固体分散体，在胃肠道溶解后会因局部浓度过高、过饱和而析出，导致溶出度降低，从而影响生物利用度。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种托伐普坦口服制剂。

本发明的另一目的是提供一种上述托伐普坦口服制剂的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种托伐普坦口服制剂，它是由托伐普坦水溶性固体分散体、托伐普坦肠溶性固体分散体和以下辅料制成，所述托伐普坦口服制剂主要由以下重量份的组分制成：托伐普坦水溶性固体分散体30～50份，托伐普坦肠溶性固体分散体30～50份，乳糖140份，淀粉40份，微晶纤维素40份，羟丙纤维素14份，低取代羟丙纤维素20份，硬脂酸镁4份。

托伐普坦水溶性固体分散体由托伐普坦原料药、羟丙纤维素和有机溶剂制成，它包括如下步骤：将托伐普坦原料药、羟丙纤维素和有机溶剂混合均匀后，泵入防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得到喷雾粉后过20～60目筛网，再进行减压干燥，得到托伐普坦肠溶性固体分散体。