[发明专利]MDM2抑制剂的新用途

说明书

本发明涉及MDM2抑制剂单独使用或与其他治疗药物联合使用治疗MDM2和MDM2相关蛋白抑制会提供益处的病况和疾病的方法。

技术领域

本发明涉及MDM2抑制剂单独使用或与其他治疗药物联合使用治疗MDM2和MDM2相关蛋白抑制会提供益处的病况和疾病的方法。

背景技术

MDM2抑制剂干扰MDM2癌蛋白与肿瘤抑制p53蛋白的结合，从而作为药理学p53激活剂。新出现的证据表明，p53功能障碍也会助长炎症并支持肿瘤免疫逃避，因此，p53功能障碍作为肿瘤发生的免疫学驱动因素(Guo G,Cancer Research,2017；77(9):2292).

MDM2和p53是自动调节反馈回路的一部分(Wu et al.,Genes Dev.7:1126(1993)).MDM2被p53转录激活，而MDM2又通过至少三种机制抑制p53活性(Wu et al.,GenesDev.7:1126(1993)).首先，MDM2蛋白直接与p53反式激活域结合，从而抑制p53介导的反式激活。其次，MDM2蛋白包含一个核输出信号序列，一旦与p53结合，就会诱导p53的核输出，从而阻止p53与目标DNA结合。第三，MDM2蛋白是E3泛素连接酶，与p53结合后能够促进p53降解。

MDM2抑制剂之前已被描述为一种抗癌治疗药物(参见，例如，US9,745,314，其全部内容以参考方式并入本文)，目前正在人体中评价单药治疗或与其他治疗药物联合治疗MDM2和MDM2相关蛋白活性抑制提供获益的疾病。

发明内容

本申请的发明人现已发现，MDM2抑制剂例如单独使用或与Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合用药，在治疗T细胞淋巴细胞白血病(T-PLL)方面可提供临床获益。此外，给予MDM2抑制剂和免疫检查点分子调节剂(例如，共刺激分子的激活剂或免疫检查点分子的抑制剂)可协同治疗癌症。

一方面，本文提供了一种在有需要的受试者中治疗T细胞前淋巴细胞白血病(T-PLL)的方法，包括给予有效量的MDM2抑制剂。

在一些实施方式中，MDM2抑制剂是式(VI)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中

是

B是

R₆₁是H,或未取代的C_1-4烷基；

n₃是0,1,or 2；

R₆₂,R₆₃,R₆₄,R₆₅,R₆₇,R₆₈,R₆₉,以及R₇₀独立地选自H,F,Cl,CH₃,和CF₃；

R₆₆是和

R^6c和R^6d是环B的一个碳原子上的取代基，其中

R^6c是H、C_1-3烷基、C_1-3亚烷基-OR^6a,OR^6a,或卤代；

R^6d是H、C_1-3烷基、C_1-3亚烷基-OR^6a,OR^6a,或卤代；