[发明专利]一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将第一水相注入油相中，混合均匀，均质处理，得到初乳；

(2)将步骤(1)所述初乳加入第二水相中，均质处理，得到复乳；

(3)将步骤(2)所述复乳用氮气吹扫，除去复乳中的有机溶剂，离心取沉淀，得到盐酸罗哌卡因多囊脂质体；将所述盐酸罗哌卡因多囊脂质体加入生理盐水中，分散均匀，得到分散液；

(4)将乳化剂加入液体石蜡中，混合均匀，然后加入纳米碳酸钙，混合均匀，得到混合液1；将步骤(3)所述分散液、海藻酸钠溶液依次流加至所述混合液1中，进行第一次搅拌处理，得到混合液3，调节所述混合液3的pH为酸性，进行第二次搅拌处理，离心取沉淀，得到所述海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球；

步骤(1)所述第一水相的制备，包括：将盐酸罗哌卡因和添加剂加入水中，混合均匀，得到所述第一水相；所述添加剂为葡萄糖、蔗糖、氯化钠中的一种以上；在第一水相中，盐酸罗哌卡因的浓度为2.5-50mg/mL，添加剂的浓度为2.5-5％wt；

步骤(1)所述油相的制备，包括：将溶质加入有机溶剂中，混合均匀，得到所述油相；所述溶质包括蛋黄卵磷脂、胆固醇、三油酸甘油酯或三辛酸甘油酯、二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种以上；所述有机溶剂为氯仿与二氯甲烷的混合液，所述二氯甲烷与氯仿的体积比为9：1-0.5：1；在所述油相中，蛋黄卵磷脂的浓度为8-32mg/mL，胆固醇的浓度为4-16mg/mL，三油酸甘油酯或三辛酸甘油酯的浓度为2-8mg/mL，二棕榈酰磷脂酰胆碱的浓度为1.3-5mg/mL；

步骤(1)所述第一水相注入油相中的速率为0.01-3ml/s，所述第一水相与油相的体积比为0.25：1-2.5：1；步骤(1)所述均质处理的转速为5000-15000rpm；

步骤(2)所述第二水相的制备，包括：将L-赖氨酸、葡萄糖加入水中，混合均匀，得到所述第二水相；在所述第二水相中，L-赖氨酸的浓度为10mmol/L-100mmol/L，葡萄糖的浓度为0.5-7％wt；步骤(2)所述第二水相与初乳的体积比为1.5：1-10：1；步骤(2)所述均质处理的时间为10-100s；

步骤(3)在氮气吹扫的过程中，复乳的温度为15-33℃；在步骤(3)所述分散液中，盐酸罗哌卡因多囊脂质体的浓度为5-15mg/mL；

步骤(4)所述乳化剂为司盘-80、PEG 2000、PEG 4000中的一种以上；所述乳化剂与液体石蜡的质量体积比为0.5-10：1mg/mL；步骤(4)所述纳米碳酸钙与液体石蜡的质量体积比为0.25-3：1mg/mL；步骤(4)所述海藻酸钠溶液的浓度为1.5-3％wt；所述分散液与海藻酸钠溶液的体积比为0.5：1-2.5：1；所述分散液和海藻酸钠溶液两者的总体积与混合液1体积之比为1：10-6：10；步骤(4)中，调节混合液3的pH为3.0-5.8。

2.根据权利要求1所述的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述均质处理的时间为4-18min。

3.根据权利要求1所述的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述均质处理的转速为1000-10000rpm。

4.根据权利要求1所述的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)在氮气吹扫的过程中，氮气的流速为5-30L/min，氮气吹扫时间为8-20min。

5.根据权利要求1所述的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述纳米碳酸钙的粒径为5-500nm，步骤(4)所述分散液和海藻酸钠溶液流加至所述混合液1的速率均为0.05-0.3mL/s。

6.根据权利要求1所述的海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述第一次搅拌处理的转速为100-300rpm，第一次搅拌处理的时间为5-15min；步骤(4)所述第二次搅拌处理的转速为300-500rpm，第二次搅拌处理的时间为10-20min。