[发明专利]一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用。该制备方法首先是将纳米碳酸钙凝胶引发剂混匀分散于液体石蜡中，搅拌均匀状况下加入多囊脂质体，再加入海藻酸钠溶液，混匀；接着调节pH至3.0‑5.8，游离的钙离子快速引发凝胶化反应，形成均匀的网状交联结构凝胶包覆的多囊脂质体微球。该多囊脂质体微球的结构清晰，粒径均匀，状态稳定，缓释时间长等特点。相比于现有的制备方法，本发明不仅保障最终多囊脂质体的成囊效果，均匀覆盖在多囊脂质体表面，解决了海藻酸钠联结成片的问题，增强了多囊脂质体的稳定性，从而提升了缓释效果等优势。同时，本发明还可以减少了有机溶剂中氯仿的使用量。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用。

背景技术

罗哌卡因(Ropivacaine，RPV)是一种新型的长效酰胺类局麻药，具有心脏和中枢神经系统毒性低，作用时间长，运动神经与感觉神经阻滞分离等优势和特点。在疼痛预防和治疗中，罗哌卡因可用于分娩镇痛，上腹部、下腹部外科手术及全膝关节置换术等术后镇痛。目前临床应用的罗哌卡因制剂均为注射剂，单次硬膜外注射后止痛通常只能持续5h左右，连续给药则需要通过手术内置导管或输液泵等特殊装置,输液泵必须随身携带给患者带来不便，渗透导管置于体内增加局部刺激性并存在感染、神经损伤等并发症，并且容易发生诸如脊椎血肿等并发症。术后疼痛通常可持续48～72h，且在此时间内最难控制。因此，开发罗哌卡因长效缓释镇痛制剂十分必要。

多囊脂质体(Multivescular liposomes，MVL)是采用贮库泡沫技术制备的一种新型脂质体。作为输送药物的新剂型，其特点是能在注射部位或给药腔室中大量并长时间留存，MVL的内部是由众多的含水腔室以非同心圆的形式构成的，各含水腔室之间又以类脂双分子层磷脂膜相隔，因此具有良好的缓释作用和储库效应，可有效减少患者的用药次数，提高其治疗的依从性。

但是现有的方法制备罗哌卡因多囊脂质体稳定性不佳，在储藏运输过程中容易发生团聚、破碎等现象；而且缓释效果也不理想，出现比较严重的突释现象。海藻酸钠是一种天然多糖，其具有的稳定性、溶解性和安全性使其成为一种较好的药物制剂辅料，能够有效提高多囊脂质体的稳定性。但是现阶段关于海藻酸钠-盐酸罗哌卡因多囊脂质体的制备方法所制得的Rpv-MVLs-Alg仍有诸多问题，例如，徐伟等人使用钙离子引发海藻酸钠过度凝胶化，导致联结成片的问题(徐伟，于洋，陈逸鹏，等.两性霉素B脂质体-微球的制备及工艺优化[J].中国抗生素杂志,2018,43(07):893-900.)。再如，戴传云等直接将碳酸钙加入到多囊脂质体与海藻酸钠的混合物中，会出现包覆不均匀的问题，甚至出现颗粒过大，不适合注射给药(戴传云，刘火安，傅亚，等.多囊脂质体-海藻酸钠微球的理化性质及初步稳定性研究[J].中国药房,2008,(28):2203-2205.)。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球及其制备方法与应用。

本发明的首要目的在于提供一种海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体微球(Rpv-MVLs-Alg)的制备工艺，大幅度地提高了盐酸罗哌卡因多囊脂质体稳定性，减少破碎、团聚等现象，并且提升其缓释效果，延长作用时间。

本发明的另一目的在于提供海藻酸钠修饰的盐酸罗哌卡因多囊脂质体(Rpv-MVLs-Alg)。

本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。